【国自然】胎肝细胞移植加ALR治疗急性肝衰竭.docxVIP

二、立论根据 （包含项意图研讨含义、国内外研讨现状剖析，并附首要参考文献及出处） 对根底研讨，侧重结合崇高科学发展趋势，论说项意图科学含义；对运用根底研讨，侧重结合学科前沿、环绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论说其运用情形。重症肝炎（又称暴发性肝功用衰竭）发生多与肝炎病毒感染、化学药物中毒等要素有关，我国又是病毒性肝炎发生大国，每年都有适当一部分患者患重症肝炎，每年仅重医大附二院传染科收治的重症肝炎患者就近几十例。重症肝炎以起病急、病况发展快、病死率高为特征，现在对它的发生机制仍未搞清，因而它严峻威胁着人们的生命健康。国内现首要以归纳疗法医治重症肝炎，此疗法虽对改进疾病的某些症状有必定协助，但并未从根本上改动该病的预后。国外多以肝移植来医治本病，其近期效果清晰而必定，但远期效果因受免疫排挤反响的约束而不容乐观。近两年国内几家大医院也相继展开了肝移植手术，但受手术复杂性、器官来历以及承受肝移植者需长时刻服用免疫按捺剂来防止排挤反响发生所形成的昂扬药费和长时刻运用免疫按捺剂或许形成肾危害等要素的约束，仍约束了此疗法的展开。人和哺乳动物的肝脏具有强壮的再生功用，2/3肝切除后的动物在10-15天左右残存肝脏可康复到术前体积，而重症肝炎患者多表现为短少这种再生才能。究其原因除了残存肝细胞不能为机体代谢供给满足的肝功用支撑外，激活的免疫细胞及其发生的炎症因子仍不断形成残存肝细胞坏死，乃至杀伤重生肝细胞，然后严峻阻挠了肝脏的再生。近年来越来越多的研讨证明肝内和滋润的单核巨噬细胞及其发生的炎症因子在形成肝细胞很多坏死、杀伤重生肝细胞方面起了极其重要的效果（1，2）。假如按捺或删去肝内的单核巨噬细胞，或中和炎症因子就能大大改进肝脏的再生才能（3，4，5）。在这些研讨中人们多运用相应的单克隆抗体来删去或中和单核巨噬细胞和它们发生的炎症因子。但单克隆抗体多来自小鼠杂交瘤细胞，用于人体医治受到约束。急性肝功用衰竭时如能供给必定数量的外源性肝细胞和某种能按捺肝内单核巨噬细胞功用的物质，起到既阻挠残存肝细胞进一步坏死和杀伤重生肝细胞，又能防止外源性肝细胞遭到排挤，隔阂还能支撑机体代谢需求，减轻残存肝细胞的担负，使它们有满足时刻再生，到达治好肝功用衰竭的意图。很多的动物试验已证明肝细胞移植加免疫按捺剂可满足这一意图（6，7，8），但免疫按捺剂都是非特异地按捺机体的整个免疫体系，在下降免疫反响的隔阂也下降了机体的抵抗力，常常引起严峻的继发感染，并且免疫按捺剂多有严峻的毒副效果，如临床常用的环孢霉素A就有严峻的肾毒性，这些在重症肝炎常是导致患者逝世的风险要素。1994年Hagiya从乳鼠肝脏中别离出一种能促进肝脏再生的物质，并克隆了它的cDNA，为它取名为肝再生增强因子（augmenter of liver regeneration，ALR）（9）。咱们已从人胎肝安排中克隆出人ALR cDNA，成功构建了它的真、原核重组表达质粒，并进行了高效表达（10，11）。新近的研讨发现ALR能经过按捺肝内NK细胞的活性来促进肝细胞再生（12，13）。在胎胰岛细胞移植加ALR医治糖尿病大鼠的研讨中也发现，凡在移植细胞部位加注ALR的大鼠血糖都康复到正常水平，而独自承受胎胰细胞移植医治的大鼠无一只血糖康复正常，阐明ALR使移植的胎胰细胞防止了排挤反响，能存活并发挥功用（14）。根据这些最新研讨效果，咱们拟讨论胎肝细胞移植与ALR联合运用医治急性肝功用衰竭的可行性及其相关机制，期望为临床医治重症肝炎找到的确有用，又经济可行的医治办法；隔阂探究胎肝细胞的最佳冻存、复苏条件，点评冻存细胞作为供者细胞的可行性，为往后临床运用时呈现供者细胞短少供给处理办法；并经过本研讨调查在急性肝损害时血和肝安排中ALR和TNF-α、IL-1等炎症因子的改变联系，进一步阐明ALR的效果机理。本课题如获成功必将为重症肝炎患者带来福音，发生巨大的社会效益及经济效益。 顾长海，王宇明。急性肝衰竭。成都；四川科学技能出版社，1997；11-21 2．Nikola LV, Lorenzo P, Alessandro A, et al. Changes of liver-resident NK cells during liver regeneration in rats. J Immunology 1995; 154:6324-63383．Blazka ME, Elwell MR, Holladay SD, et al. Histopathology of acetaminophen-induced liver changes: ole of interleukin 1 alpha and tumor necrosis factor alpha. Toxicol Pathol 1996;