生物化学与分子生物学癌基因肿瘤抑制基因与生长因子.pptVIP

癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡:细胞除了生长、增生和分化等现象之外,还存在细胞死亡现象,即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。 促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 生长因子Growth factors 第三节 生长因子(growth factor) 一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子,多数为肽类（含蛋白类）物质,具有调节细胞生长与分化的作用。 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 作用模式 : 一、生长因子的分类和功能 （一）生长因子的分类 生长因子名称 组织来源 功能 表皮生长因子（EGF） 唾液腺、巨噬细胞、血小板等 促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖 肝细胞生长因子（HGF） 间质细胞 促进细胞分化和细胞迁移 促红细胞生成素（EPO） 肾 调节成红细胞的发育 类胰岛素生长因子（IGF） 血清 促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用 神经生长因子（NGF） 颌下腺含量高 营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化 血小板源生长因子（PDGF） 血小板、平滑肌细胞 促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成 转化生长因子α（TGF-?） 肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞 作用类似于EGF，促进细胞恶性转化 转化生长因子β（TGF-β） 肾、血小板 对某些细胞起促进和抑制双向作用 血管内皮生长因子（VEGF） 低氧应激细胞 促进血管内皮增殖和新生血管分化 （二）生长因子的功能 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。但是有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 一种细胞也可受不同生长因子调节 具有负调节作用的生长因子比较少,人们通常把这种负调节因子（negative growth factor）称为细胞生长抑制因子。 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 - 受体复合物,活化相关基因 二、生长因子作用机制 肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外,其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关,如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。 三、生长因子与疾病 （一）生长因子与肿瘤 * * * * 癌基因活化的4种机制示意图 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 癌基因激活的结果: 作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内,通过蛋白激酶活化转录因子,引发一系列基因的转录激活。 三、原癌基因的产物与功能 C-SIS表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。 （一）细胞外生长因子 例如: 2021/3/23 * 4. Nuclear Proteins: Transcription Factors 5. Cell Growth Genes 3. Cytoplasmic Signal Transduction Proteins 1. Secreted Growth Factors 2. Growth Factor Receptors （二）跨膜的生长因子受体: 接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性,通过磷酸化作用使其结构发生改变,增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。 例如 c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 非受体酪氨酸激酶(src、abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf),ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。 （三）细胞内信号传导分子 原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员,或者通过影响第二信使作用,将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。 例如: （四）核内转录因子 某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内,与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。 例如: c-fos是一种即刻早期反应基因(immediate early gene,IEG)。作为传递信息的第三信使。 原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶,是MAPK信号通路的重要组成分子,在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。 四、癌基因及其靶向治疗 约60%的黑素瘤中BRAF发生突变,其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见,导致B-Raf的持续激活。 （一）BRAF 例如: