药物化学合成M受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂-苯磺顺阿曲库铵.pptxVIP

苯磺阿曲库铵 药 物 化 学 1、结构及命名 2、理化性质 3、发现过程 目录 4、代谢方式 5、临床应用 6、类似药物 1、结构及命名 5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙酰氧基]戊烷基3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙酸酯二苯磺酸盐 1、结构及命名 4个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2；异构体混合物 以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代 2、理化性质 在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH 3.5时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制pH＝3.5并在2~8℃贮存。 3、发现过程 以早期使用的生物碱类非去极化型肌松药的结构特点（双季胺结构，两个季胺N间隔10~12个原子，季胺N上有较大取代基，多数含苄基四氢异喹啉结构）为基础，结合季铵类化合物的特征反应之一的Hofmann消除反应，从加速药物代谢的角度，设计合成了以苯磺顺阿曲库铵为代表的一系列四氢异喹啉类肌肉神经阻断剂。 这是运用软药原理设计新药的一个成功实例。 Hofmann消除反应 3、发现过程 药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活 4、代谢方式 Hofmann消除反应 酯水解反应 4、代谢方式 体内发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应。 生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物，均无神经肌肉阻断作用。 N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出。 atracurium避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。 5、临床应用 苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。 非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。 6、类似药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis-苯磺顺阿曲库铵活性最强，为苯磺顺阿曲库铵的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 6、类似药物 前者起效稍慢（4~6min），维持长（90~120min），为一长效药物 后者起效快（2~4min），维持短（12~18min），为一短效药物 两者均较安全。 多库氯铵 米库氯铵 13 谢 谢