10 第七章 缺血-再灌注损伤教学课件.ppt

2. 脂性自由基：指氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。 包括：烷自由基 (L·)、烷氧自由基 (LO·)、烷过氧自由基(LOO·)等。 3. 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、 过氧亚硝基阴离子（ONOO-） NO作用的双重性 内皮型NOS (eNOS)合成的NO（保护作用）：能扩张血管、降低血压、松弛平滑肌，还具有信号传递、酶活性调节、免疫调节及抗氧化损伤等活性。 诱导型NOS (iNOS)大量合成NO（毒性作用）：作用于铁蛋白，影响线粒体氧化磷酸化，还可生成?OH等，造成组织、细胞损伤。 4. 过氧化氢 (H2O2)：与O2??可生成·OH O2?? + H2O2 O2 + ·OH + OH- 5. 单线态氧 ( single oxygen，1O2 )：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。 Fe2+ , Cu2+ （二） I/R时活性氧生成增多的机制 线粒体产生活性氧增加 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 白细胞呼吸爆发 儿茶酚胺的自身氧化 诱导型NOS表达增加 体内清除活性氧的能力下降 1.线粒体产生活性氧增加 90% 10% ATP? 钙超载 2.内皮细胞黄嘌呤氧化酶 (XO)形成增加 NADPH + O2 NADPH氧化酶 H+ + O2 ?? +NADP＋ NADPH氧化酶 缺血、缺氧 白细胞浸润 再灌注时组织氧供应增加 呼吸爆发 3.中性粒细胞呼吸爆发 白细胞反应： 4.儿茶酚胺自氧化 交感肾上腺髓质兴奋 缺血、缺氧 儿茶酚胺 (CA)? O2 ?? 单胺氧化酶 5.诱导型NOS (iNOS)表达增强 NOS 缺血-再灌早期 NO BH4(充足) L-精氨酸 BH4(不足) O2 ?? 6、体内清除活性氧的能力下降 抗氧化酶类：超氧化物歧化酶(SOD)清除超氧阴离子，过氧化氢酶(CAT)清除H2O2，谷胱苷肽过氧化物酶(GSHpx)清除H2O2等。 非酶性抗氧化物：维生素E、谷胱苷肽、清蛋白、铜蓝蛋白等。 （三）活性氧引起缺血再灌损伤机制 膜脂质过氧化增强 蛋白质失活 DNA损伤 细胞间基质破坏 1. 膜脂质过氧化（ lipid peroxidation） （1）细胞膜结构破坏 脂质过氧化后果是发生膜流动性降低、膜受体和酶功能改变，严重可导致细胞结构破坏。 （2）细胞器膜结构破坏 溶酶体破裂释放溶酶体酶，引起细胞结构损坏 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 肌浆网Ca2+ATP酶活性降低使摄取的Ca2+减少，导致细胞内钙超负荷 （3）脂质信号分子生成异常 肌醇磷脂的脂质过氧化使前列腺素、1，4，5-三磷酸肌醇、二酰甘油生成障碍 细胞信号转导异常 2、蛋白质失活 活性氧使蛋白质分子氧化而发生变性、聚合、降解或肽链断裂，从而使酶、受体、离子通道等产生功能障碍。 80%由? OH所致 3.DNA损伤 碱基修饰、DNA断裂和交联 4.细胞间基质破坏 氧自由基可使透明质酸降解、胶原蛋白交联，使细胞间基质变得疏松、弹性降低。 活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 第三节 发病机制 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calcium overload） 二、钙超载 (一)细胞内Ca 2+的稳态调节 Na + -Ca 2+载体 Ca2+ B Pr 线粒体 肌浆网 Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵 Ca2+ Ca2+ [Ca2+]e：10-3M [Ca2+]i：10-7M VOC ROC （二）细胞内钙超载的产生机制 生物膜通透性增加 ATP依赖性离子泵功能障碍 Na+-Ca2+交换异常 儿茶酚胺增多 * * * * * * 影响因素 * * * * * * 缺血-再灌注损伤 （Ischemia – Reperfusion injury） 简 史 认识就从这简单现象开始 ?1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡. 从实践到理论地总结 在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重 ?１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念 ?１９6７年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死; ?１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重; 临床实例： ?