质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的应用.pptx

质量源于设计理念在重大医药品种 工艺优化中的应用;提 纲 I 质量源于设计与药品研发 II 质量源于设计与药品工艺优化 ;质量问题刺痛社会神经;质量与设计密切联系;质量源于设计（QbD）;药品质量—关系生命健康;药品质量-----SFDA专项整治;药品质量控制加强;药品质量控制的理念变化;推广QbD理念的意义;QbD理念的关键--设计空间;12;提 纲 I 质量源于设计与药品研发 II 质量源于设计与药品工艺优化 ;QbD的内涵：;15; II 质量源于设计（QbD）应用实例 QbD理念在工艺设计阶段的应用 --- 盐酸决奈达隆项目 ---盐酸维拉唑酮项目 QbD理念在工艺确认阶段的应用 ----孟鲁司特钠项目 ----罗氟司特项目 QbD理念在工艺验证阶段的应用 ----利奈唑胺项目 ----阿莫曲坦项目 ----福沙吡坦项目 ;;（2）工艺路线的设计和选择： 原料和试剂的有效来源 合成步骤的最少化 可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质） 试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生） 劳动防护及环境污染 手性中心的合理引入 收率和成本的最优化 ;什么是基因毒性杂质？ 在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。 FDA及EMEA对基因毒性杂质的控制要求： 结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day 目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征： 高风险化合物：N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物 甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类基因毒性杂质分析和控制 ;创新药研究中基因毒性物质分析和确认;英文名：Dronedarone hydrochloride 商品名：Multaq CAS No.：14625-93-6 作用机制：钾离子通道阻滞剂 开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司 研发状态： 2009年7月获FDA批准新药上市。 适应症： 1. 用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗； 2. 房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。 规格及用法：400mg/片 ，日服两次。 ;原专利路线： ;原工艺路线缺陷;新老路线合成工艺对比;;新工艺路线; 已的申请中国专利5项;抗抑郁药盐酸维拉佐酮;文献报道合成路线;原工艺路线缺陷;31;;盐酸维拉佐酮绿色合成新工艺;盐酸维拉佐酮项目形成的专利;;中文名：孟鲁司特钠 英文名：Montelukast sodium 商品名：顺尔宁 CAS：151767-02-1 原研公司：美国Merck公司 剂型：片剂、咀嚼片、颗粒剂 适应症：1岁以上儿童和成人的哮喘和过敏性鼻炎的治疗 上市时间：1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，随后在世界多国上市，中国2000年进口上市。 售价：10mg*5片/盒（杭州默沙东生产）的售价约为45元人民币。 ;实例：孟鲁司特钠制备过程中关键工艺参数控制;风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与甲磺酰氯用量密切相关。 ;反应温度（oC）;抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特;实例：罗氟司特制备过程中关键工艺参数控制;风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁醇钾用量密切相关。 ;罗氟司特项目形成的专利;;工艺放大的预测与监控;工艺放大的预测与监控;传统的工艺放大监控;现代化的过程分析;与规模相关的工艺参数;实例：与规模相关工艺参数设定;QbD在工艺放大和验证中的优势;结 语; 谢谢！