《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》.pdfVIP

1 目 录 一、前言3 二、总体考虑3 （一）单次给药剂量递增药代动力学研究4 （二）多次给药剂量递增药代动力学研究5 （三）代谢产物的药代动力学研究5 （四）药代动力学/药效动力学研究6 三、研究设计6 （一）受试人群7 （二）样本量8 （三）剂量选择9 （四）采样设计10 （五）检测物质11 （六）其他考虑12 四、数据分析15 （一）药代动力学参数的估算15 （二）剂量-暴露关系分析16 （三）多个研究数据的汇总分析 16 五、研究报告16 参考文献17 2 1 2 3 4 一、前言 5 药代动力学研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代 6 谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床药代动力学研究 7 有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床 8 研究和制定临床合理用药方案的重要依据。 9 本指导原则旨在对创新药临床研发起始阶段的以经典 10 药代动力学方法开展的单次和多次给药剂量递增药代动力 11 学研究给出建议。 12 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随 13 着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与 14 完善。在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相 15 关技术指导原则。 16 二、总体考虑 17 单次给药剂量递增和多次给药剂量递增药代动力学 18 （Pharmacokinetics，PK）研究以及药物代谢产物 PK 研究 19 是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究 20 的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。一般认为，PK 21 研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露关系。 3 22 （一）单次给药剂量递增药代动力学研究 23 单次给药剂量递增PK研究的目的包括了解药物在人体 24 内的PK 行为、获得药物在人体内单次给药的 PK 参数、探 25 索剂量-暴露比例关系等。 26 应谨慎选择研究药物剂量，保障受试者安全。一般认为， 27 应根据预期与人类最相关的动物种属的体外、体内药代及毒 28 代研究的结果，进行人类暴露量的预测并换算成相应的人体 29 剂量。在计算起始剂量、剂量递增和最高递增剂量时，应考 30 虑所有可用的非临床信息、前期临床研究数据以及类似作用 31 机制药物的相关信息。应特别注意预估人体起始剂量的暴露 32 量以及剂量递增至预设最高剂量时的暴露量。PK 研究的首 33 个剂量通常等于或大于首次人体研究的起始剂量，以预先设 34 定的剂量递增规则进行递增，直至达到最大耐受剂量或预先 35 设定的最高剂量。 36 单次给药剂量递增PK研究的剂量与单次给药剂量递增 37 耐受性研究的剂量可以相同，有时也可以不同。耐受性研究 38 剂量设计首要考虑安全性，而单次给药剂量递增 PK 研究的 39 剂量设计通常考虑探索具有药理学活性暴露量水平的剂量 40 范围。根据非临床研究结果， 可将预估药理学活性剂量 41 （pharmacologically active dose ，PAD）和/或治疗剂量 42 （anticipated therapeutic dose，ATD）范围作为设置 PK 研究 43 范围的参考。无法准确预估 PAD 和 ATD 时，耐受性研究的 4 44 每个剂量组都需进行PK评价。 45 （二）多次给药剂量递增药代动力学研究 46 多次给药剂量递增 PK 研究在单次给药剂量递增 PK 研 47 究的基础上开展，其目的包括研究连续多次给药 PK 行为， 48 了解药物蓄积、波动等