仿制药研发项目质量过程控制.ppt

主要问题： 实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？ 拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？ 据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？ 关键起始物料是否经过供应商审计？ 工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？ 中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？ 放大后是否产生新的超鉴定限杂质？ 无菌原料药无菌验证是否详细？ 其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？ 不同批次间质量是否一致？ * ppt课件 例：工艺描述 以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。 * ppt课件 * ppt课件 例：生产设备 （3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。 * ppt课件 例：拟定大生产批量 （4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。 * ppt课件 例：物料控制 对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。 简述关键的起始物料的供应商审计要求。 * ppt课件 例：关键步骤 列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。 提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。 * ppt课件 无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的结论。 其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。 * ppt课件 4.2 制剂 小试阶段 小试放大原辅料及模具采购 小试放大处方及工艺参数摸索 小试放大关键工艺及参数确定 中试原辅料、包材及模具采购 清洁验证方案 小试及小试放大总结 中试可行性分析 制剂的关键属性 原料药属性风险评估 原辅料相容性研究 处方工艺变量的风险评估 处方筛选及工艺摸索 小试关键工艺及参数确定 * ppt课件 主要问题： 目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属性？ 原料药关键理化性质是否清晰？是否存在影响制剂质量的风险？ 原辅料相容性数据如何？辅料性质是否影响制剂质量？ 处方及工艺与原研药是否不同？变更的理由是什么？如何控制质量风险？ 关键工艺参数确定是否合理？ 放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？ 工艺开发过程是否详细合理？ 质控体系建立描述是否详细合理？ * ppt课件 例：QTPP的建立 Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 项目 分析 临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。 药动学 Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。 药物释放 生物药学分类系统(BCS) II 类化合物，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。 理化性质 RLD 片的理化性质概述在下表中 组分 基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。 * ppt课件 2.3.P.2.1 产品开发目标 结合原研药或者被仿制药的概况，简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。 * ppt课件 * ppt课件 QTPP元素 目标 合理性说明 剂型 片剂 药学