抗凝药物的认识.pptVIP

2021/1/12 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=2~4:1) 低分子量肝素抗凝机制 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.;14: 1152-1175 2021/1/12 小结一 1、肝素需要持续检测，有严重不良反响，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。 2、低分子质量肝素较平安，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。 3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物互相作用，像普通肝素一样也需要常规检测。 临床急需新型、口服抗凝药物… 2021/1/12 小结二 1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反响，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反响的“穿插对话〞因素，以及反响“穿插点〞Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点 。 2、全球较大规模公司1979—年以Ⅹa、Ⅱa因子这2两个靶点为研发目的的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的Ⅹa因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的Ⅱa因子抑制剂专利分别达 110 、90个。 2021/1/12 理想抗凝药物的特点 口服 用药方案简便，费用低，疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 抗凝作用能快速逆转〔可逆性〕 抗凝作用能快速逆转〔可逆性〕与食物、药物互相作用小 新型抗凝药物的研发要抑制传统抗凝药物的诸多缺乏… 2021/1/12 新型抗凝药物的研发 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 组织因子 内源性凝血途径 2021/1/12 Xa因子 1、凝血级联反响中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此Ⅹa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。 2、Ⅹa因子抑制剂按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。直接Ⅹa因子抑制剂直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子。 3、激活凝血所需的Ⅹa因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接Ⅹa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。 2021/1/12 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa(Xa IIa) 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X(Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2002年磺达肝癸钠进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂 2021/1/12 磺达肝癸钠 1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。 2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应〞，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利用有关。 4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。 5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。 2021/1/12 艾卓肝素〔Idraparinux 〕 1、为磺达肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺达肝癸钠负电荷更多。因此与抗凝血酶亲和力更强。 2、半衰期约80 h ，皮下注射，可每周 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以预测，因此不需常规检测。 3、有研究显示，2 904例DVT或PE病人给予艾卓肝素2.5 mg ，每周1 次，连续3 个月或 6 个月，其对 DVT的效果与华法林相当。 4、艾卓肝素生物