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第二章 新药开发的前期工作主要内容新药开发选题新药开发信息及其应用研究方案与编制新药开发论证新药开发立项新药开发选题爱因斯坦“提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决一个问题，也许仅仅是一个数学上的或实验上的技能而已。”大方向正确途径（方法）正确灵感化学药品新药选题1.化学药品新药选题方向2.化学药品新药选题途径1.化学药品选题方向计划生育与妇幼保健药物抗衰健身、防治老年病药物开发常见病、多发病防治药物新品种研制主要适应症药物2.化学药品新药选题途径新药设计的研究方法先导化合物的发现（Lead Generation）– 为寻求新的先导化合物（Lead Compound）– 类型衍化先导化合物优化（Lead Optimization）– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物– 系列设计相互关系先导化合物的发现– 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型先导化合物优化– 先导化合物的深入和发展两者相辅相成一、先导化合物的发现1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选1、从天然资源得到先导植物微生物动物植物成份作先导从中药青蒿中分离抗疟疾有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物– 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用结构优化 蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）– 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药2、以现有的药物作为先导物（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用– 用于治疗的称治疗作用– 其他的作用通常称为毒副作用（1）用药物的副作用开发新药药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药– 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药从磺胺的副作用得到新药利尿、降压药。口干、肌痛、倦睡、痛风、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、急性胰腺炎、/view/171845.htm血小板减少、低钠血症、低氯血症和低钾血症性碱血症。 （2）药物代谢研究得到先导物体内代谢– 可能被活化– 也可能被失活– 甚至转化成有毒的化合物（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物– 选择其活化形式– 避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大– 甚至直接得到比原来药物更好的药物活性代谢物作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 ——不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物“Me -too”药物特指具有自己知识产权的药物– 其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究– 避开“专利”药物的产权保护的新药研究“Me -too”药物知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义“Me- too” 研究要点找到不受专利保护的相似的化学结构– 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物3、 用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制– （生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别疾病与治疗患病时机体失去了平衡而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。合理药物设计（Rational Drug Design）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物4 、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选组合化学在1980s初，新药研究的思路组合化学（Combinational Chemistry）– 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合– 如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”– （Irrational Drug Design）– 其研究策略完全不同于合理药物设计高通量筛选酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定做药物作用的靶标建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型– 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动化操作系统可以实现大数量、快速、微剂量的筛选组合化学能否实施的