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药物的安全性评价试验方法 第一页，共42页。 第一节 新药急性毒性试验 急性毒性：24h内单次或多次大剂量给予某种药物所出现的有害作用。 急性毒性试验 毒性反应类型 定性 出现和消失时间 可能的靶器官和死亡原因 致死量 定量 最大给药量 半数致死量 第二页，共42页。 急性毒性试验的目的和意义： 1、测定药物的半数致死量及相关参数 2、通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官 3、为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考 第三页，共42页。 二、试验内容 （一）半数致死量（LD50） 试验目的：观察一次给予受试药物后动物产生的毒性反应和死亡情况，计算LD50。 试验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、动物分组：随机原则 3、剂量设计：5~6个剂量组（LD0~LD100） 4、给药途径：两种 5、观察时间：14天左右 第四页，共42页。 6、观察指标：中毒症状、LD50 中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳等），呼吸频率，肛门周围有无污染，眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变化等 剖检检查：各脏器的变化等。 组织切片 第五页，共42页。 急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统 第六页，共42页。 LD50测定的缺陷： 1、动物消耗量大，获得的信息有限 2、影响因素较多，数据重复性较差 3、从安全性评价角度来看，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒性信息 第七页，共42页。 （二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最高浓度条件下，单次或24h内多次给予试验动物不产生死亡的最大给药量试验。 常用于某些低毒的药物急性毒性试验。 第八页，共42页。 （三）最大耐受量试验 单次给药引起动物出现明显的中毒反应而未发生死亡的剂量。 多用于毒性较小的药物研究 第九页，共42页。 试验方法： 1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半） 3、给药途径：临床给药途径 4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖 如有改变——组织切片 6、结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。 第十页，共42页。 （四）固定剂量试验 不以死亡作为观察终点，而是以明显的毒性体征作为重点进行药物的急性毒性评价。 试验方法：选5、50、500、2000mg/kg四个固定剂量进行试验 动物：大鼠 预试：500mg/kg 正式试验：根据预试结果，从四个固定剂量中选择一个可能产生明显毒性，但不引起死亡的剂量进行试验。 观察指标：同半数致死量试验。 第十一页，共42页。 固定剂量法试验结果的评价 剂量（mg/kg） 试验结果 存活数100% 100%存活，毒性表现明显 100%存活，无明显毒性反应 5 高毒（LD50mg/kg ） 有毒（LD50：25~50 mg/kg） 用50mg/kg试验 50 有毒或高毒，用5mg/kg试验 有害（LD50：200~2000 mg/kg） 用500mg/kg试验 500 有毒或有害，用50mg/kg试验 LD502000 mg/kg 用2000mg/kg试验 2000 用500mg/kg试验 该药物无严重急性中毒的危险性 第十二页，共42页。 （五）近似致死剂量试验 1、估计可能的毒性范围 2、按50%递增法，设计出含10~20个剂量组 3、测出最低致死剂量和最高非致死剂量后，用二者之间的剂量（即近似致死剂量）给一只动物 第十三页，共42页。 三、LD50计算方法 Bliss法 加权概率单位法 寇氏法 改良寇氏法 LD50= ㏒ -1[Xm –i (∑P – 0.5)] Xm：最大剂量的对数值 i ：相邻两组剂量对数值之差 P：各组动物死亡率，用小数表示（如死亡率为80％应写成0.80） ∑P：各组动物死亡率之总和 第十四页，共42页。 第二节 新药长期毒性试验 长期毒性：试验动物连续多次接触较大剂量的药物所引起的中毒效应。 长期毒性试验：为观察药物的长期毒性而设计的毒理学试验。又被称为重复给药毒性试验。 第十五页，共42页。 长期毒性试验的目的 1、反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程度及其可逆性。 2、获得反复给药情况下，实验动物能 耐收的剂量范围及完全无毒性反应的安全范围。 第十六页，共42页。 一、一般原