发育毒性与致畸作用.ppt

发育毒性与致畸作用;[主 要 内 容];第一节 概 述;畸胎学（古代） 现代试验畸胎学（19世纪） 发育毒理学;从畸胎学到发育毒理学;现代试验畸胎学: 始于19世纪, 研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更关键。 ;年份; 反应停（thalidomide）事件; 反应停便成了“孕妇 理想选择”（当初 广告用语）, 此药在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生量处方给孕妇以治妊娠呕吐。 ;令人恐怖副作用;西德Lenz和澳大利亚McBride两人同时于1961年分别独立确定反应停为诱发短肢畸形病因。 反应停被迫从市场撤回, 动物模型复制成功。 其致畸剂量为1mg/(kg .d), 只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引发严重短肢畸形; 服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。(孕妇口服剂量是50-200mg/d) 据推算, 当初全世界有7000~10000畸形儿是由反应停所致。;服用过量维生素引发畸形;酒精胎儿综合征;上述事件让大家逐步认识到生物、物理、化学原因和不良生活癖好都可引发人类畸形; 尤其是反应停事件发生, 大大推进了外源化学物致畸作用和发育毒性研究及新药发育毒理学研究和管理法规建立。;悲剧带来福音! ; 第二节 发育毒性与致畸性;;;;;;是由遗传和遗传外原因控制外观改变, 或因为分化 改变而引发差异。 指在同一个属子代与亲代之间或子代个体之间, 有时出现不完全相同现象。 比如肋骨或椎骨数目多于或少于正常, 甚至一些内脏易位都属于变异。 ;通常认为变异不影响正常生理功效, 更不危及生命。 不过在动物致畸试验中, 假如某种变异出现较多, 并呈一定剂量——效应关系, 应该引发注意。;广义上包含孕体结构和功效方面多种损害, 狭义 指孕体死亡和生长发育迟缓, 不包含结构畸形。 区分胚体和胎体两个阶段; 每个阶段损害关键特点。;指出生前后接触有害原因, 子代个体发育为成体之 前诱发有害影响, 关键表现为: 发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功效缺点 ; 发育毒性关键表现; 发育毒性关键表现;5.出生缺点（birth defect):指婴儿出生前即已形成发育障碍, 包含畸形和功效缺点。如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。 6.不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes): 指妊娠后不能产生外观和功效正常子代。;二、发育毒性作用特点和影响原因;（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期;1.着床前期;着床前期发育毒性;孕体着床后直到硬腭闭合一段时间。是发生结构 畸形关键期(critical period), 也称致畸敏感期。在 此期间, 大多数器官对致畸作用有特殊敏感期, 即所 谓时间“靶窗”（target window）。 自受精之日计算: 人是3-8周; 大、小鼠是6~15天; 家兔为6~18天。;同一剂量一个致畸物在敏感期与胚胎接触, 可因胚胎所处发育阶段不一样而出现不一样畸形。; Rodent development ;在器官形成期, 染毒除致畸外, 也可能引发胚胎死亡。人和灵长类以流产告终, 一胎多仔动物胚胎死亡后被吸收, 称为吸收胎。 在这一时期, 外源化学物表现出发育毒性, 以结构畸形最突出, 也可有胚胎死亡、生长迟缓。; 器官形成结束后（人类从第56-58天起）到分娩一段时间。;发育毒性关键表现: 发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤;围生期和出生后发育毒性;围生期和出生后发育毒性;围生期和出生后发育毒性; 发育各阶段发育毒性关键表现;（二）发育毒性剂量-反应模式;发育毒性阈值概念;（三）发育毒性物种差异;三、母体毒性与发育毒性 ;（二）母体毒性与胚胎毒性关系; 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价;动 物 发 育 毒 性 试 验;一、动物发育毒性试验; 最好方案是对成年动物进行染毒并试验, 包 括子代从受精卵到性成熟全部生长发育阶段; 观察期应贯穿一个完整生命周期。 设计关键在于试验对生殖和生长发育各阶段影响无间隔, 并可直接或间接评价生殖循环全过程。 最常选择方案为三段生殖毒性试验 。;为了进行生殖发育毒性试验设计方便, 将连续、完整生殖发育过程细分为以下6个阶段: ;三段生殖毒性试验示意图;生育力与早期胚胎发育毒性试验步骤图;胚胎-胎仔发育毒性试验步骤图;围产期毒性试验步骤图;致畸试验;动物选择:通常要求选择两种哺乳动物 啮齿类: 首先考虑大鼠, 也可采取小鼠。 非啮齿类: 多选家兔。;剂量分组 试验剂量组最少应设三个剂量组: 高、中、低。 每组剂量成等比级数关系。 另设对照组。 标准上高剂量组可引发母体轻度中毒; 中剂量组可许可母体出现一些极轻微中毒症