病理学课件：肿瘤病因学和发病学.PPTVIP

肿瘤病因学和发病学 Etiology and carcinogenesis ⑴ 细胞生长与增殖的调控 细胞生长与增殖的信号传导过程 细胞周期的调控 carcinogen ● 基因病 ● 瘤细胞单克隆性扩增 ● 致癌因素→原癌基因和肿瘤抑制基因 改变→细胞恶性转化 ● 长期、多阶段、多基因突变 ● 免疫监视功能丧失→肿瘤 * * 肿瘤的发病过程，有如下特点 发病学 Pathogenesis 基因病 ● 长时间：数年、十几年、几十年 ● 多因素:多种致癌因素 ● 多基因:原癌基因、抑癌基因、凋亡调控基因 ● 多阶段： ㈠肿瘤发生的分子基础 ⑴ 细胞生长与增殖的调控 ⑵ 原癌基因和癌基因 ⑶ 抑癌基因 ⑷ 凋亡调节基因和DNA修复基因 ⑸ 端粒和肿瘤 （自学） ⑹ 多步癌变的分子基础 （2）原癌基因和癌基因 Proto-oncogene / Oncogene ● 广泛存在于生物界各物种DNA内,对正 常细胞的生长起着正调控作用的基因 ● 原癌基因被激活,转化为癌基因,细胞 过度增生,形成肿瘤 Proto-oncogene activation ● 基因突变 点突变 染色体易位 基因扩增 原癌基因 活化机制 相关肿瘤 Ras 点突变 肺癌，结肠癌 Myc 易位 Burkitt淋巴瘤、肺癌 bcl-2 易位 B细胞淋巴瘤 erb-B2 扩增 乳腺癌、肺癌、胃癌 Sis 过度表达 骨肉瘤 （3）抑癌基因 Tumor suppressor gene 是一类对细胞生长起负调节作用的基因 ● 主要作用是抑制细胞的过度增殖 ● 丢失、灭活或突变时将使细胞恶性生长 P53、Rb、P21、WT-1、NF-1 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌 p53 转录调节因子 胶质母细胞瘤、结肠癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌 NF-1 GAP 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 （4）凋亡调节基因和DNA修复基因 ● 凋亡调节基因 P53、 bcl-2、 bax ● DNA修复基因 DNA修复基因本身不致癌，但其失活 可导致其它基因易发生改变 （5）癌变的发生是个多阶段的过程 正常上皮过度增生早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤结肠腺癌 ←APC基因丧失/突变 ←DNA甲基化丧失 ←ras基因突变 ←DCC基因丧失 ←P53基因丧失 一、化学致癌因素 二、物理致癌因素 三、病毒和细菌致癌 病因学 Etiology 环境致癌因素及致癌机理 特点及致癌机理 分类 间接致癌物 （多数） 直接致癌物 （少数） 一、化学致癌因素 特点及致癌机理 化学致癌物通过亲电子基团与细胞大分子的亲核基团如与DNA共价结合→基因突变 特点 －亲电子基团+ 细胞大分子 －亲核基团 大分子加合物 Macromolecular adduct 致癌机理一 间接致癌物（多)、直接致癌物（少） 损伤ＤＮＡ 正常修复 不能修复 修复错误 不及时修复 序列错误和表达失调 癌变 致癌机理二 化学致癌的二阶段学说（激发和促进） 正常细胞 化学致癌物（激发剂） DNA受损 潜在瘤细胞 不形成肿瘤 ←促进剂 形成肿瘤 ⒈ 间接致癌物 ① 多环芳烃：3,4-苯并芘 ● 特点：致癌能力强 ● 存在：煤烟和废气 肺癌 熏制的鱼肉 胃癌 ② 芳香胺类与氨基偶氮染料 ● 芳香胺与印染厂和橡胶工人膀胱癌有关 ● 氨基偶氮染料可诱发鼠肝细胞性肝癌 ③ 亚硝胺类 胃内由亚硝胺盐和二级胺合成亚硝胺 ● 鱼、肉的着色剂、防腐剂；腌制剂 ● 致癌能力强和致癌谱广,有明显器官亲 和性；如与肝癌、胃癌、食管癌有关; 河南林县为食管癌高发区 ④ 霉菌毒素:强效致癌物 ● 黄曲霉毒素主要与肝癌发生有关 ● 白地霉菌与食管癌有关 ⒉ 直接致癌物 ① 烷化剂和酰化剂 抗癌药物： 环磷酰胺、亚硝基脲等→诱发第二种肿瘤 举例 化疗后痊愈的霍奇金淋巴瘤，数年后可继 发粒细胞白血病 ② 微量元素与氯乙烯 ● 镍 — 鼻咽癌和肺癌 ● 镉 — 前列腺癌、肾癌 ● 铬 — 肺癌 ● 砷 — 皮肤癌 ● 氯乙烯—肝血管肉瘤 ● 苯 — 白血病 二、物理性致癌因