《制药工艺与工程》S-布洛芬不对称合成案例-罗威-211327166.docxVIP

(S)-布洛芬合成制备 1 引言 1.1右旋布洛芬简介 右旋布洛芬的化学名是(s) -2-( + ) -( 4-异丁基苯基)丙酸。临床实践表明，右旋布洛芬与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗目的，药动学特性方面优于布洛芬，也具备了双氯酸酚的高效性。长期临床实践证实，右旋布洛芬的不良反应轻微，安全性比布洛芬高，对治疗儿童发烧和头痛有显著疗效，术后的急性疼痛也用右旋布洛芬来缓解。 1.2药效学 布洛芬的消炎、止痛作用机理并没有十分完整的阐述，它大概是发挥于炎症组织的一部分，来克制前列腺素或其他递质的生成而起效果，由于人体内白细胞的活动和溶酶体酶的释放被克制，而令组织的一部分痛觉冲动变少，痛觉受体的反应灵敏性变低。医治痛风则可以发挥消炎、止痛的效果，但是并无法治愈高尿酸血症。治疗痛经的机制大概是克制人体生成前列腺素，从而降低子宫内的压力、减缓宫缩频率。 1.3研究意义 布洛芬是全中国乃至全世界都十分常用的非处方药，由于其广大的适用性，不论是国内还是国外，从未停止过对布洛芬的研究。熟悉布洛芬的药理作用、药物特性、合成方法和临床应用等对人类医学的发展十分重要，所以这就是布洛芬研究的重大意义。 2 （S）-布洛芬的合成路线 布洛芬是一种重要的非甾体消炎镇痛药物，其分子中α位是手性碳原子，因此，存在一对光学活性对映异构体。现代药理实验证明，其药理活性主要是由（S）-构型布洛芬产生的，并且（S）-对映体的疗效比（R）-对映体高28倍，而目前市售的布洛芬大多是外消旋体。随着人们对手性药物不同对映体的生物、药理活性差异的认识，以及提高药物使用疗效和用药安全性、减小副作用，逐渐意识到合成和使用单一对映体药物的重要性，也越来越多地重视和研究直接制备（S）-布洛芬的合成方法和技术。 针对（S）-布洛芬的国内合成和研究现状，我们尝试了不改变现有工业生产工艺，采用90%光学纯度的天然（S）-乳酸为原料，制备其相关酯，再与异丁苯的Friedel-Crafts烷基化反应，直接合成（S）-布洛芬。 该路线的技术优点表现在：1.在保留部分现有工艺流程的前提下，选用光学活性乳酸（酯）为原料，不仅缩短了生产周期和合成步骤，而且（S）-布洛芬的光学纯度也得到提高，从而大大降低了生产成本。2.改进后的工艺流程，简化了光学拆分，提高了生产效率。3.处理“三废”的数量及难度大大降低。 催化不对称硼氢化反应合成(S)-布洛芬： 该路线以4-异丁基苯乙酮为原料，经4步反应得到(S)-布洛芬，其关键步骤为一步催化不对称硼氢化1,1-二取代末端烯烃。本路线具有反应条件温和、收率较好等优点，适用于常温常压下催化不对称合成（S）-布洛芬。 参考文献： 张恩景.右旋布洛芬的研究进展[J].药物生物技术,2018,25(03):281-282. 于凤丽,赵玉亮,金子林.布洛芬合成绿色化进展[J].有机化学,2003(11):1198-1204+1169. 赵军,许靓.光学对映体(S)-(+)-布洛芬的合成──1.光学活性(S)-乳酸酯及其相关物的制备[J].浙江工业大学学报,1998(02):108-113. 付伟谊,强敏,刘晓峰,张隆,万文浩.一种应用催化不对称硼氢化反应合成S-布洛芬的新方法[J].化学试剂,2017,39(06):663-667.