课件遗传代谢病ClickToAdd.pptx

遗传代谢病（Inborn errors of metabolism, IEM）广东药科大学儿科学教研室黄云燕 定 义 由于基因突变，引起蛋白质分子的结构和功能改变，导致酶、受体、载体等缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等多种先天性代谢缺陷的总称。 概 述 种类繁多，常见有400～500种。 单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重。 诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断。 病 因 大多数为单基因遗传性疾病，以常染色体隐形遗传最多见（约80%），少数为常染色体显性遗传、X连锁隐性或显性遗传、线粒体遗传。 发 病 机 理 生化改变 正常 A→B→C→D→E 异常 A→B→C D E Bˊ 发病机制：生理活性物质缺乏 前身物质蓄积 旁路代谢物生成临 床 表 现IEM病种多，临床表现轻重不一，常有多系统损害；同一种疾患常有不同的表现型；可在不同年龄发病，发病年龄越早病情越严重，死亡率越高。临 床 特 点神经系统损害：智力障碍、惊厥消化系统：喂养困难、呕吐代谢紊乱：低血糖、高氨血症、酸中毒肝功能损害或其他脏器受累特殊气味皮肤、毛发异常容貌及五官畸形 诊 断 临床诊断 生化诊断 血生化、尿液、氨基酸和有机酸分析 酶学诊断 基因诊断 治 疗 无特殊治疗方法 原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄 氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主 预 防出生前 1）避免出生，减少出生：遗传咨询和产前诊断2）出生前治疗：母性PKU、先天性肾上腺皮质增生症 预 防出生后 1）新生儿筛查：PKU、先天性甲状腺功能低下症等2）检出杂合子遗传性高苯丙氨酸血症Inborn hyperphenylalaninemia广东药学院儿科学教研室黄云燕 定 义 高苯丙氨酸血症:苯丙氨酸（Phe）浓度高于2mg/dl 苯丙酮尿症（PKU）：由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。 概 述 发病率：我国为1/11000，北方高于南方 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 类型：苯丙氨酸代谢障碍 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史(1) 1934年，挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 1938年，Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。 1947年，Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能。苯丙酮尿症的历史(2) 1953年，德国Bickel医师首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功。 1963年，美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查。 1976年，Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏。 1983年，美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶。苯丙氨酸的代谢 苯丙氨酸是人体的必需氨基酸。 天然蛋白质中含4%-6%的苯丙氨酸，吸收后1/3合成机体蛋白，2/3经肝的苯丙氨酸羟化酶（PAH）转化成生理活性物质。 苯丙氨酸的代谢苯丙酮酸、对羟基苯乙酸、苯乙酸多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素PAH苯丙氨酸酪氨酸多巴BH4qBH2DHPRPTPS色氨酸5-羟色氨酸GTP 分 类遗传性高苯丙氨酸血症PAH经典型苯丙酮尿症（PKU）高苯丙氨酸血症BH4缺乏症（异型PKU）BH4临 床 类 型 苯丙酮尿症（PKU） 高苯丙氨酸血症 BH4缺乏症（异型PKU） 母性PKUPKU 常染色体隐性遗传性疾病，男女发病率大致相同发 病 情 况 发病率随种族而异，白种人较多；我国北方多于南方临 床 表 现 新生儿期和婴儿早期多无明显异常 主要危害为神经系统损害，而神经系统异常体征不多见 黑色素缺乏 鼠尿样体臭临 床 表 现临 床 表 现PKU白化病 实验室检查 新生儿筛查 实验室检查 确诊主要根据血苯丙氨酸测定 尿三氯化铁试验、2，4-二硝基苯肼试验 尿喋呤图谱分析 DNA分析 神经系统检查头颅影像学诊断 头颅CT或MRI可无异常发现。 MRI对脑白质各种病变显示明显优于CT MRI T1加权像可显示脑室三角区周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 实验室检查男，8岁MRI示颅腔缩小，尤以前额部明显，各叶脑皮质光滑，脑沟和脑回显示不清男，2岁矢状面T1WI示胼胝体缺失 实验室检查女，3岁轴面T2WI示半卵圆中心及额、顶叶深部脑白质内弥漫性高信号病灶，边界模糊和两侧对称性分布为该病变特点；还清晰显示额、顶叶白质和灰质明显萎缩 实验室检查女，4岁轴面T2WI示右侧三角区和左侧脑室旁白质内散在斑