《工业催化(第3版)》教学课件—08精细有机合成和药物调制剂生产的催化策略技术.pptVIP

* * * * * * * * * * * * 第８章 精细有机合成和药物、调制剂生产的催化策略技术 8.１　概述 Ｄａｌｋｏ和Ｍｏｉｓａｎ将它们分成四类： ①共价活化络合物反应； ②非共价活化过渡态反应，如用氢键活化； ③用手性季铵盐活化的手性相转移反应； ④手性空腔中非对称催化转化等。 图８-１　Ａｒ-脲与多种不同的氢键受体形成共晶络合物 图８-１涉及四个催化反应，其中Ａｒ-脲给出Ｈ，其余分子以Ｏ各自接受Ａｒ基团的Ｈ，是受体。这里所说的催化反应是指以氢键结合的形式进行的，催化剂Ａｒ-脲给出自身分子中的Ｈ与受体分子中的Ｏ键合生成络合物的反应。 图８-２　Ａｒ-脲（２）催化的烯丙基化反应 ８.２　环境友好的Ｃ—Ｈ键氧化 有机分子中最不活泼的是Ｃｓｐ３-Ｈ键，想要将有机分子功能化，使之转化高附加值的产物，如将Ｃ-Ｈ键转化成Ｃ-Ｏ键，虽然在热力学上是极有利的转化过程，但是首先必须达到断裂Ｃ-Ｈ键的动力学所需的高能量，这是该过程遭遇到的第一个挑战。由于有机分子大多都含有各种不同类型的Ｃ-Ｈ键，要开发高活性的催化氧化过程，使之具有高度区域选择性，是要迎接的第二个挑战。 根据其活性部位的不同，可以将这些含Ｆｅ的酶区分成三类： （１）血红素或亚铁原卟啉蛋白质　如细胞色素Ｐ５４０（Ｃｙｔｐ５４０），这些酶的活性位含有一种硫酰基结构的卟啉类紫碱铁中心。 （２）单核非血红素类　此类中最多功能用途的是Ｒｉｅｓｋｅ二氧酶。在其活性位的氧酶组分处，发现铁中心以整体进行的２－二基－１－羧基三组合体配位，。 （３）双核非血红素酶　如可溶性的甲烷单氧化酶，可将烷烃中最难氧化的甲烷氧化成甲醇。 图８－３　功能化模型 直接将氧化酶应用于合成反应，会遇到几项困难：纯化、操作和稳定性。 ８.２.１　机理分析 图８－３给出了氧化铁酶活性位的配位群，从图上可以看到，Ｆｅ中心配位有２个氧，故称为“二氧酶”。铁中心还配位有共价结构的两个“三基团组合体”，使得这种酶具有多功能用途。这就使它可作为“催化剂设计的样板”，一种促使精细化学品的氧化合成用酶催化剂设计和制造的“灵感激发器”。 ８.２.２　生物激发的Ｃ—Ｈ氧化催化剂 ８.２.２.１　卟啉催化剂 Ｃｙｔｐ４５０单氧酶的活性位，已经而且仍然是催化剂设计的激发源。由于卟啉作为化学模型已被研究很多年并广为应用，因此，此处仅讨论从血红素氧化酶中获取设计所需要的参数，以能够用于非血红素氧化酶催化剂的设计和应用领域，使之能更有效、更有选择性地进行反应。 ８.２.２.２非卟啉单核铁催化剂 为了获得高选择性且高效的催化剂，通过金属基配置的氧化剂，需要精确设计配位体。 一种颇具吸引力的非血红素铁催化剂是：经配位体修饰、协调得到的催化剂，相对于卟啉配位体显得更好。然而从广泛不同的铁络合物合成来说，只有极少数与Ｈ２Ｏ２组合显现出高活性和选择性，且催化行为明显不同于自由基化学反应。 第一个非血红素铁络合物与Ｈ２Ｏ２协同操作使烷烃羟基化得以实施，且具有立构选择性，该反应是由ＱｕｅＬ.Ｊｒ团队于１９９７年作出的。即［Ｆｅ（ＴＰＡ）（ＣＨ３ＣＮ）２］２＋。 根据此项研究，可以概括出氢化用铁络合物催化剂设计规则： ①ＴＰＡ配体可以按几种规律进行修饰。在吡啶环上位于３位和５位处用甲基取代，能够提高醇产物效率和选择性；反之，如引入施电子基团，置羧酸甲酯于一个或几个吡啶环的５位处，则会显著地降低反应效率，选择性则不受影响。这些因素表明，对稳定催化剂来说，配体的供电子能力是决定性因素。 ②在配体的吡啶环中，如果有一个以上的吡啶环上有α取代基，会导致反应效率下降，甚至改变了反应途径。 ③吡啶的α取代基的引入，会增加空间效应，阻碍吡啶基团趋近铁中心，导致络合物分解。 ８.３　作为活化手段的氢键 Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应： 在有机合成中，此类反应是形成碳—碳键最有力的反应之一，过去主要是应用金属催化剂。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *