COX2介导糖尿病及其并发症的可能机制研究.docVIP

COX2介导糖尿病及其并发症的可能机制研究 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：COX2介导糖尿病及其并发症的可能机制研究 1 一、COX概述 1 二、COX-2与糖尿病 2 三、COX-2与糖尿病并发症 3 四、小结与展望 5 文2：糖尿病及其并发症的临床检验分析 6 1 资料与方法 6 2 结果 7 3 讨论 7 4 结语 8 参考文摘引言： 9 原创性声明（模板） 10 文章致谢（模板） 10 正文 COX2介导糖尿病及其并发症的可能机制研究 文1：COX2介导糖尿病及其并发症的可能机制研究 一、COX概述 环氧化酶（COX）又称前列腺素内氧化酶还原酶，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。之前的研究表明COX有两种亚型，分别是COX-1和COX-2，前者为结构型，后者为诱导型。近年来发现COX家族的另外一个亚型即COX-3，它是COX-1的剪接变体，存在于大脑皮层和脊髓中[1]。在细胞内，COX-1主要位于内质网，表达于脑、肾、血小板和胃肠道黏膜，参与血小板聚集、胃粘膜血流以及肾血流的调节，以维持细胞、组织和器官生理功能的稳定。COX-2则主要位于核膜，在正常组织细胞中的活性极低，当细胞受到炎症刺激时，其在炎症细胞中的表达水平升高。活化COX-2可以催化花生四烯酸产生前列腺素H2(PGH2），而PGH2并不稳定，可以转化为几种活性分子如:前列腺素E2(PGE2），前列环素（PGI2）和血栓素（TXA）等，COX-2的生物学功能是通过这几种活性分子实现的[2]。其中PGE2还参与糖尿病、肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化、心血管疾病等多种代谢性疾病的发生、发展[3] 二、COX-2与糖尿病 胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的主要因素，大量研究表明促炎细胞因子（TNF-α，IL-1andIL-6等）通过胰岛素干扰信号传导通路引起肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗，降低胰岛素介导的葡萄糖摄取，这为炎症因子参与胰岛素抵及糖尿病的发展抗提供了证据[4]。近年来，细胞因子在参与糖稳态的关键靶组织中诱导胰岛素抵抗的机制成为研究的热点，其中COX途径的花生四烯酸代谢物，尤其是PGE2，是介导胰岛素抵抗的重要物质[3]。研究发现COX-2活性高低可初步判断肥胖大鼠胰岛素抵抗和β细胞功能下降的严重程度，其在肥胖的并发症如2型糖尿病、代谢综合征中亦可能起着重要作用[5]。Chan等[6]研究发现在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中，脂肪细胞COX-2，EP3基因表达与TNF-α，单核细胞趋化蛋白-1含量、胰岛素抵抗呈强正相关。在2型糖尿病患者的离体胰腺中检测到COX-2，PGE2受体亚型3(EP3）的表达升高，可通过激活COX-2-PGE2-EP3途径介导胰岛β细胞凋亡，使用EP3拮抗剂可抑制该途径，从而减少细胞凋亡[7]，所以，COX-2-PGE2-EP3介导的信号通路在胰岛素抵抗的发展过程中起着至关重要的作用[6]。此外，相关研究显示COX-2抑制可通过抑制饮食诱导肥胖模型中COX-2介导的全身氧化应激，从而间接减轻肌肉中的胰岛素抵抗，这提示COX-2能够介导氧化应激反应，从而导致胰岛素抵抗[8] 三、COX-2与糖尿病并发症 与糖尿病肾病 COX-2在正常肾组织的皮质细胞、髓质的间皮细胞均有表达，可影响肾素释放和RAS系统调控，并能调节肾小管对钠的重吸收，维持血压稳定[9]。糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的微血管并发症，高糖刺激下COX-2在肾组织中高表达，能使肾小球和肾小管结构功能发生改变。在糖尿病肾病KK-A(y）小鼠模型中观察到，在不同周龄的小鼠中COX-2表达增加，并表现出肾小球系膜基质增厚和结节硬化性病变等肾小球损伤征象[10]。研究发现COX-2介导PGE2产生导致糖尿病性蛋白尿，并且使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布治疗可显著降低尿蛋白排泄率[11]。以上证据表明COX-2在糖尿病肾组织中上调并导致肾组织损害，但其具体机制尚未完全明确。 DN常伴随着足细胞肥大、脱离、凋亡，足细胞损伤是DN进展的重要因素[12]。COX-2高表达促进了炎症细胞因子的释放，破坏了LDLr通路，导致足细胞的脂质积累和足细胞损伤[13]。COX-2介导的信号可能对足细胞代谢通路以及细胞骨架和关键蛋白的结构、功能产生负面影响[14]。肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotein-System，RAS）是公认的糖尿病肾病介质[15]，肾素受体首先被发现于肾小球系膜细胞中，目前认为局部RAS系统还存在于足细胞中[16]。在糖尿病小鼠足细胞中，COX-2过表达可增加肾素受体的表达，引起足细胞RAS的局部活化，从而导致足细胞损伤[17]。由此可