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肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及研究进展 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及研究进展 1 1、HLD肝纤维化的发病机制 2 2、治疗 3 3、讨论 4 文2：糖尿病肾病发病机制及早期防治研究进展 5 1糖尿病肾病发病机制 5 2糖尿病肾病的早期防治 7 3结论 7 参考文摘引言： 7 原创性声明（模板） 8 文章致谢（模板） 9 正文 肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及研究进展 文1：肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及研究进展 肝豆状核变性又称威尔逊病，是一种基因突变导致的遗传性疾病。临床表现为神经症状、精神症状、肝肾功能损害及角膜色素环等。肝纤维化不是传统意义上的独立疾病，而是涉及多种肝脏细胞、细胞因子、信号通路等参与的复杂病理生理过程，是指由各种致病因素引起的肝内纤维生成与降解失衡，如果不能消除致病因素，纤维化过程将逐步演变，最终导致肝硬化甚至肝衰竭。 HLD临床表现多样，多为慢性起病，最早受累的靶器官为肝脏[1]。HLD致病基因定位于染色体，ATP7B基因主要通过肝脏表达并负责肝细胞内的铜转运，ATP7B基因突变致高浓度的铜在组织、细胞中累积，不能将多余的铜离子通过跨膜转运亦不能通过胆道排泄而持续蓄积于肝脏内，形成HLD肝纤维化。 1、HLD肝纤维化的发病机制 中医发病机制 HLD肝纤维化是肝脏遭受多余铜离子刺激而恶化期间的发生的病理表现，中医初期属“胁痛”“黄疸”，晚期属“鼓胀”“肝积”等范畴。 HLD肝纤维化病机是铜邪内生，肝胆疏泄失职。本病虽以虚为主，但可由虚致实，虚实并见。肝胆疏泄失权，气机郁滞，铜毒积聚；疏泄过及，气机四逆，致铜毒四布[2]。韩辉等[3]认为HLD肝纤维化系先天禀赋不足，肾开合失司，肝肾同源，则肝血亦虚，血虚生风。鲍远程[4]认为铜毒内蕴、痰瘀互结贯穿本病始末为主要病机，先天禀赋不足、气血亏虚为引起本病的根本原因。铜毒日久不去，沉着脏腑脉络，病邪深入，而见病程漫长，缠绵难愈。杨文明等[5]认为铜浊毒邪是HLD肝纤维化病情发展演变规律的决定因素，痰浊、瘀血相兼为病、相互化生。中医学者们对HLD肝纤维化的病因病机虽各抒己见，但一致认为铜毒是导致本病的关键，决定着本病的发病、进展及预后。 西医发病机制 正常情况下，肝脏星状细胞（Hepaticstellatecell，HSC）处于休眠时期，当肝脏受到沉积的铜离子影响时HSC被活化并持续增殖，导致细胞外细胞基质（Extracellularmatrix，ECM）合成增加，晚期ECM降解减少，最终导致肝纤维化[6] 张娟[7]通过实验发现HLD肝纤维化发生时，p38丝裂素激活蛋白激酶（p38MAPK）被激活，从而参与目的基因的表达，影响HLD铜负荷大鼠肝纤维化的发生、发展过程；吴鹏等[8]通过实验发现被铜负荷大鼠肝纤维化组织，Notch信号通路中受体Notch3被激活，并随着肝纤维化的逐步加重而同时增加，表明HSC转化为肌成纤维细胞（Myofibroblast，MFB）由Notch信号通路介导并促其活性被激发，进而演变为肝纤维化。蒋怀周等[9]应用代谢组学研讨，提示过量铜蓄积于肝脏时，影响了鸟氨酸循环和三羧酸循环的衔接环节，实验大鼠肝功能如谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标升高，肝组织出现肝纤维化的病理学改变，肝细胞凋亡增多。李慢等[10]通过提取基因组DNA研究，证实我国以肝病为首发表现的HLD患者ATP7B基因突变特性是以外显子8和12等热点突变和广泛罕见突变组成，发现16号外显子也是一个重要的突变位点，早期的干预对提高患者的生存周期具有重要意义。 2、治疗 从中医药的多效应、多渠道的疗效特点来看，中医药可通过改善铜代谢、调节ECM合成或降解、抑制HSC活性在不同程度上可以防治HLD肝纤维化。治疗上选用含铜量较低的中药，其中单味中药丹参、姜黄、水飞蓟素类等被证实有效。 HLD肝纤维化西医治疗主要分为原发病的治疗，即阻止铜吸收和促进排铜；ECM的抑合成、促降解；抑制HSC活性；促进肝细胞再生[11]。肝纤维化具有可逆性，目前特异性强、疗效好的治疗药物研发较少[12]。临床主要运用的包括锌剂、四硫钼酸铵、青霉胺等治疗原发病HLD，合并保肝、降酶的药物抗肝纤维化。目前暂无治疗HLD肝纤维化的高效西药，故临床多采用排铜治疗联合中医中药防治HLD肝纤维化。 张娟等[13]认为肝豆灵（大黄、黄连、丹参、金钱草、姜黄、莪术）通过通腑利湿、化瘀散结作用可促进HSC的凋亡，且以肝豆灵及青霉胺联合用药的抗纤维化的效果更优。董健健等[14]认为肝豆汤（大黄、泽泻、黄连、姜黄、金钱草、三七）