先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部.pptVIP

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2022-06-26 发布于重庆
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先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部.ppt

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第一页，共十九页。李德岩博士先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部佩乐能：12KD、最优化设计的聚乙二醇干扰素 ?-2b 第二页，共十九页。 0 24 48 72 96 120 144 168 192 半衰期3-8小时(平均4小时)1 血清干扰素浓度为零1 病毒重新出现2 时间(小时) 干扰素浓度下降, HCV RNA滴度升高 1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(suppl): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26: 226–31. 干扰素浓度第三页，共十九页。聚乙二醇化(PEGylation）的作用蛋白质药物的PEG化通过下面三个作用达到延长半衰期的目的：防止肾小球滤过减少免疫原性阻止蛋白酶降解第四页，共十九页。干扰素?的信号传导干扰素应答基因干扰素干扰素受体病毒复制 STAT1/2 PKR 2’5’ OAS 第五页，共十九页。聚乙二醇分子大小对活性的影响 5KD 12KD 30KD 20KD 体外及体内活性 IFN ?-2b EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 第六页，共十九页。 PEG分子量逐淅增加半衰期抗病毒活性高(长) 低(短) EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 佩乐能（12KD）在延长半衰期与保留抗病毒活性间取得最佳平衡 30KD 30KD 5KD 5KD 12KD 第七页，共十九页。佩乐能的分子设计原则延长半衰期，一周一次，避免半衰期过长，体内药物蓄积最大程度保留生物学活性 EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 第八页，共十九页。佩乐能: 聚乙二醇甘乐能 12 KD 甘乐能 (Intron) (干扰素?-2b) 佩乐能 (Peg-Intron) (聚乙二醇干扰素?-2b) 第九页，共十九页。佩乐能保留30%肾脏清除率 Stokes 分子半径 (Angstroms) 相对清除率 (%) 0 20 40 60 80 100 10 30 80 100 PEG 5KD PEG 12KD (PEG-IFN ?-2b,佩乐能 ) PEG 20KD Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999 第十页，共十九页。佩乐能半衰期40小时佩乐能甘乐能吸收t1/2 4.6hr 2.3hr 半衰期 ~40hr ~4hr Vd/F(分布容积) 0.99 L/kg 1.4L/kg CL/F (清除率) 22.0mL/hr.kg 231.2mL/hr.kg 第十一页，共十九页。佩乐能1.5 μg/kg持续作用168小时，一周一次佩乐能 1.5 μg/kg 小时浓度干扰素?a-2b (pg/mL) 0 20 40 60 80 100 120 1 10 100 1000 甘乐能 3 MU 140 160 180 EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data on File 第168小时血清佩乐能的浓度仍高于甘乐能的峰浓度周一周二周三周四周五周六周日第十二页，共十九页。 PEG干扰素?-2b与?-2a比较 PEG干扰素?-2b PEG干扰素?-2a 给药方式按体重个体化给药单一固定剂量给药剂量 1.5 ?g/kg 180 ?g FDA批准时间 2001年1月 2002