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组合化学 组合化学 (combinatorialchemistry) 是近十几年来刚刚兴 起的一门新学科。 经过短短的十余年特 别是近六七年的发展 ,组合化学已渗透到药物、有机 、材料、分析等化 学的诸多领域 ,随着自动化水平的 提高,组合化学已成 为目前化学领域最活跃的领域 之一。 组合化学 的出现大大加速了化合物的合成 与筛选速度 ,有人作 过这样的统计 :1 个化学家用组合 化学方法 2～6 周的工作量 ,就需要 10 个化学家 用传统化学方法花费一年的时间来完 成。由此 ,组合化学 对很多领域的化学合成方法带来 了冲击。组合化学 的出现是药物 合成化学上的一次革新 ,是近年来药物领域的最显著 的进步之一 ,以至于国外许多医药 公司的实验室纷纷成立了专门从 事组合化学的研究小组 ;组合化学出现以前,新材料的开发一直沿用试凑 法(try and derror), 效率很低 ,而且浪费了大量的 人力、物力 . 进入 20 世纪 90 年代以来 ,组合化学 在材料合成领域取得了突破性 进展,成为未来开发新 材料的必由之路。正因如此 ,组合化学从其一诞生起 ,便引起了科学家 的广泛兴趣 ,发展也可谓日新月异。 本文拟从组合化学的发展历史、 原理、方法及应用 等几个方面做 一简单介绍。 1、组合化学的发展历史 组合化学 起源于人们对自然界认识、研究的 加深。众所周知 ,自然界仅有 20 种天然的氨基酸 ,而这些氨基酸却组成 了千千万万种形态、功能各异的 蛋白质。原因有很 多,其中很重要的 一点就是氨基酸 在构成蛋白质时 ,彼此之间 有很多种不同的 连接顺序 , 这就是组合原 理的体现。例如 ,20 种氨基酸 ,根据组合原理 ,可形成 206 种不同的六 肽(而且还不 考虑空间构象 )。1963 年,Merrifield 利用固相技术合成了多肽 ,作到了产物与反应试剂的有 效分离,为组合化学 的发展奠定了基础。 20 世纪 80 年代中期以后 ,一些科学家开始将 组合原理应用到化学合成领域 (最初主要是肽库的合成 ),其中以 Hought en 的“茶叶袋 ”(teabags) 法和 Furka 的混分 (miｘand split); 最具代表性 ,混分法的出现更是标志着组 合化学进入了一个崭新的发展阶 段。近六七年来伴随着 电脑的普及和自动化水平的提 高,组合化学由最初 的药物合成领域延伸到有机小分 子及无机材料合成 领域,大大加速了新药、新材料的 发现速度。 2、组合化学的定义 我们可以 为组合化学下这样一个定义 :组合化学是一门将化学 合成、组合理论、 计算机辅助设 计及机械手结合一体 ,并在短时间内将不同构建模块 用巧妙构思 ,根据组合原理 ,系统反复连接 ,从而产生大批的分子多样性群 体,形成化合物库 (compound lib rary), 然后,运用组合原理 ,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化 ,得到可能的有目 标性能的化合物结 构的科学。 3、组合化学在有机领域的应用 组合化学 在有机领域最引人注目的成就是 对传统药物合成化学的冲击 。药物的开发是一个耗时 耗费的过程 ,据报道 ,一种新药从开始研 制到上市 ,需 8～ 10 年的时间 ,研究费用高达 2～5 亿美元。药物的研制历程之所以 这样长,很重要的原 因是先导化合物的发现与优化 速度缓慢。组合化学能够大大加 快化合物库的合成及筛选速度 ,从而大 大加快了新药 的研制速度 ,经过十 几年的发展 ,组合化 学方法已成为新药研制的必由 之路,它的出现被誉为近年来药物合 成领域的最显著的进步之一。 4、展 望 组合化学 从一诞生起 ,便显示 出强大的生命力 ,十余年来,在有机 (包括药物 )领域得到了蓬勃发展 。21 世纪的化学将更 多地向生命、材料领域渗透 ,对于这个领域内的合成化学家来说 ,组合化学无疑为他 们提供了一条新的化学合成思路 。虽然目前还面临 着诸如缺乏系 统有效的平行检测手段等困难 ,但我们相信 ,随着电脑技术和自动化水 平的提高及新型 检测仪器的研制 ,这些困难将逐步被解决。 21 世纪的组合化学发展前景一片光明。