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慢性胰腺炎易感基因及致病机制研究新进展 CP是一种与遗传因素密切相关的慢性进行性炎症性疾病，临床表现为腹痛、胰腺内外分泌功能不全（糖尿病、脂肪泻）等，病理特征主要是胰腺纤维化、钙化、萎缩、胰管不规则扩张、假性囊肿等。经典的CP致病基因包括阳离子胰蛋白酶原（serine protease 1,?PRSS1）、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型（serine peptidase inhibitor Kazal type 1,?SPINK1）、胰凝乳蛋白酶C（chymotrypsin C,?CTRC）和囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,?CFTR）。虽然酒精、吸烟等环境因素和上述已知的基因突变等遗传因素被证实是CP的重要危险因素，但仅能解释不到50%的CP患者发病风险。本文就近年来新发现的CP易感基因及其致病机制做系统阐述，以加深对CP发生机制的认识。 # 一、CP易感基因 随着高通量基因测序技术的应用发展，通过靶向测序、全基因组测序（whole-genome sequence, WGS）和全外显子测序（whole-exome sequence, WES）等方法定位CP易感基因位点，可以明确遗传因素与疾病的关联。全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWAS）利用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）标记信息和表型信息分析，定位与疾病相关的基因突变。WES对基因组所有外显子捕获富集后进行高通量测序。近年来，运用以上技术定位了几种与CP相关的易感新基因位点。 1．紧密通道蛋白2（claudin-2,?CLDN2）和染色质重塑蛋白MORC家族CW型锌指结构蛋白4（microrchidia family CW-type zinc finger 4,?MORC4）：2012年，美国一项GWAS研究首次发表了与CP关联度最高的SNP位于Xq23.3，即CLND2基因座。CLDN2基因编码claudin-2蛋白，该蛋白作为一种高度可调控的紧密通道蛋白，在内皮细胞间形成孔道，并具有阳离子通透性，通常以低水平在胰管和胰岛细胞的紧密连接中表达。CLDN2基因座包含的其他基因有MORC4、RIPPLY1和TBC1D8B。研究进一步显示，与复发性急性胰腺炎相比，CLDN2-MORC4基因座 r变异与CP相关性更强，且与酒精性慢性胰腺炎（alcoholic chronic pancreatitis, ACP）显著相关。随后，德国、日本、印度等研究相继论证了MORC4?rACP显著关联，?RIPPLY1?rs7057398与女性的非酒精性慢性胰腺炎（non-alcoholic chronic pancreatitis, NACP）相关，无地域种族差异。2020年，Deng和Li的荟萃分析结果显示，rr的基因多态性可用于识别亚洲人群中易感CP的个体。笔者所在课题组通过低深度全基因组测序发现，rr可增加CP患病风险，其中饮酒可通过剂量依赖关系显著增加r致病风险。 2．胰脂肪酶（pancreatic lipase,?PNLIP）：2014年，Behar等对常染色体隐性遗传的先天性PNLIP缺乏症进行谱系研究，首次报道了PNLIP?p.T221M的纯合子错义突变是引起胰腺外分泌功能障碍表型的原因。2019年，Lasher等发现PNLIP错义突变在2个独立的欧洲NACP患者队列中更为显著，其中最常见的突变体为p.F300L（rs890551695）。功能实验发现5个PNLIP突变体对蛋白水解敏感，表现为被胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的加速降解，且与早发型CP密切相关。但在非欧洲(日本、美国、印度)NACP患者中未检测到对蛋白酶敏感的PNLIP突变。PNLIP增加了CP易感风险，但也由于其对蛋白水解敏感，减轻了疾病的严重程度，具体致病机制有待进一步阐明。 3．ABO糖基转移酶A/B和岩藻糖基转移酶2（fucosyltransferase 2,FUT2）：一项基于人群的研究发现，血清脂肪酶活性阈值的升高(≥3.17μmol/sl)与肾功能损害、高龄或各种调节免疫系统的药物相关。而这些因素都提示可能与亚临床胰腺损伤或胰腺显性疾病相关。2014年Weiss等展开GWAS和复制研究，确定了ABO基因座（rs8176693）、FUT2基因座（rs632111）与无症状受试者的血清脂肪酶活性表型显著相关。进一步研究发现，次要等位基因ABO?rs8176693_