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把握肠脑互动靶点，提升疑难消化病治疗水平 当今社会经济发展和运行机制变化加快，自然环境的改变加剧，致使与精神心理应激、饮食行为和微生物等环境因素相关的胃肠道疾病，如功能性胃肠病、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)等的发病率攀升。由于传统的消化专科治疗药物未能覆盖许多重要的发病机制，许多病例难以获得理想疗效，会发展为难治性消化系统疾病。近年发生的新型冠状病毒肺炎疫情更加剧了这一态势。尽管消化内镜技术和分子生物学诊治手段取得了巨大进步，但对于这些难治性消化系统疾病的诊治水平仍亟待提高。难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)、难治性功能性胃肠病如难治性功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)和肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，以及疑难胃肠动力紊乱性疾病如胃轻瘫(gastroparesis)和反复发作的非器质性不完全肠梗阻(nonorganic incomplete ileus)、IBD等疾病的治疗，日益成为临床实践中难以突破的瓶颈。 近年来，肠脑互动、与胃肠道病理生理学机制相关的基础和临床研究有了重要进展，揭示出若干有望提升疗效的新靶点，给临床用药提供了新思路。以下两方面尤为突出：针对肠脑互动紊乱(gut-brain interaction disorder，GBID)的神经调节剂(neuromodulator，NM)的应用；针对胃肠病理生理学机制新靶点的药物治疗。 一、脑向肠调控方向的处置靶点 已有研究证实大脑皮质功能区异常作为始动因素会触发和加重胃肠道异常。一方面，不同的精神心理应激和生活行为改变对应的大脑皮质功能区已经比较明确。另一方面，不同大脑皮质功能区异常与胃肠道功能紊乱的对应关系也相对明确。这两方面有助于不同程度地厘清患者经历的精神心理应激类型、精神心理异常特点、胃肠道临床表现特征三者之间的对应关系。辨析这些对应关系是正确选择NM种类并确定联合用药方案的关键。 二、NM的应用 功能性胃肠病罗马委员会倡导，在消化科临床实践中将传统的中枢神经药物、精神类药物、抗抑郁药和抗焦虑药统称为NM，以便于消化专科医师理解和确定GBID的治疗靶点，从而更恰当地选择这类药物的具体种类，同时也有助于消除患者对精神心理问题和应用中枢神经药物的病耻感(stigma)，方便医患沟通，取得更好的治疗依从性。当下，对于疑难消化专科疾病应用NM的必要性，业界已基本达成共识。然而，一项分析消化专科医师在GBID处置实践中应用NM现状的研究显示，消化专科医师在NM药物种类选择、联合用药、调整剂量、确定疗程等方面缺乏理论和实践指导，患者因病耻感造成的依从性差等因素是影响NM正确、合理使用的最大障碍。深刻理解GBID的发病机制、把握重要的药物作用靶点、借鉴中医学思维等，可能为解决这些问题带来曙光。 1．NM种类的选择： 精神心理应激类型、大脑皮质功能区定位、胃肠道临床表现特征三者之间的对应关系可归结为两大类。第一类，情感情绪类应激。多始于生活中的一过性精神心理应激事件，如感情纠葛、家人亡故、人际关系改变、工作状态变动等。受累脑区涉及前额叶、扣带回(特别是前扣带回)、岛叶、海马等情绪和情感反应中枢。经由大脑内部、中枢-外周(自主神经、脊神经)的神经网络和体液(神经内分泌等)等途径，引起胃肠道对伤害性刺激的感觉反应异常、胃肠动力紊乱、黏膜抗感染和免疫紊乱炎症反应等。临床表现方面，此类对应关系表现为2个相反的方向。①诸如焦虑、激惹、易怒等偏阳性情感情绪改变，提示额叶、扣带回、岛叶等大脑皮质功能易化，抑制中脑的止痛核团，上调脊髓下行传导疼痛反应；通过颅内联系上调自主神经的传出冲动；经由下丘脑-垂体-肾上腺轴激惹神经免疫内分泌等。胃肠道异常通常表现为内脏高敏感，运动和分泌功能不协调增强导致的紊乱，如胃食管反流、消化性溃疡、腹鸣、腹泻等。黏膜炎症反应性质倾向于免疫激惹。针对这类心身消化系统疾病，建议选择具有镇静、抗焦虑作用的NM，如三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)、氟伏沙明、帕罗西汀、度洛西汀等较为合适。一方面，该类NM的中枢直接作用可改善情感情绪问题，通过脑向肠方向的调控，也能回调胃肠道的激惹表现。另一方面，这类NM于胃肠道局部上调5-羟色胺等胃肠道兴奋性神经递质的同时，大多还具有胆碱能拮抗作用，抑制性调控胃肠道运动和分泌过激的病理状态。②抑郁、压抑等负性情绪和情感反应常提示额叶、前扣带回、岛叶等大脑皮质功能区兴奋性下降，对应胃肠道不适感觉的泛化(定位不精确、特征难以描述、迁延不愈等)，胃肠运动、分泌等功能低下导致的紊乱(食欲不振、餐后饱胀、干硬便