非临床药代动力学-2.pptVIP

非临床药代动力学研究的实验设计与评价Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs 新药发现、开发的风险及淘汰过程的残酷性 目前新药淘汰的分类 疗效 （10-20%） 毒性 （30-40%） 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 商业因素 （10%） 研究目的 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律 获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点 ? 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 ? 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据； ? 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息 ? 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息 研究的六项基 本 原 则 非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确 （二）分析方法可靠 （三）试验设计合理 （四）所得参数全面，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析 试验设计的四点总体要求 1 试验药品 应提供受试药物的名称、剂型、批号、来源、纯度 保存条件及配制方法 使用的受试药物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告 2 试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物种属有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。选择动物的原则如下: 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。 经口给药不宜选用兔等食草类动物。 3 剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。 4 给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 研 究 项 目 内 容 1 血药浓度-时间曲线 2 药物的吸收 3 药物的分布 4 药物的排泄 5 药物与血浆蛋白的结合 6 药物的生物转化 7 对药物代谢酶活性的影响 8 药代动力学与毒代动力学 1 血药浓度-时间曲线 受试动物数 ? 以血药浓度-时间曲线的每个时间点有不少于5个数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。 ? 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识试验药物的药代动力学的性别差异。 ? 对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。 采样点的确定 ? 给药前需要采血作为空白样品。 ? 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（或峰浓度附近）和消除相。 ? 一般在吸收相至少需要2~3个采样点，平衡相在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要4~6个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免第一个点是Cmax。 ? 整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。 ? 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择2~3只动物进行预试验。 药代动力学参数的估算 ? 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试药物的主要药代动力学参数。 ? 静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL或CL/f（清除率）等参数值； ? 血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax和Tmax等参数，以反映药物吸收的规律。 ? 提供一些统计矩参数，如:MRT、AUC(0-t)和A