第四章 羟醛缩合.pptVIP

应用实例：合成D-赤式鞘氨醇衍生物 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 合成b-烷基-b-羟基天冬氨酸衍生物93 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 从底物控制的不对称羟醛缩合反应到手性Lewis酸催化下烯醇硅醚和醛的反应，设计新的催化剂体系，是新的课题。 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 4.4.3 手性Lewis酸催化的不对称羟醛缩合反应 为了提高反应的立体选择性，反应所遵循的过渡态能量应该大大低于与之竞争的其他过渡态。 在设计催化剂时，一般应考虑的主要因素： （1）羰基官能团与手性Lewis酸的结合方式； （2）羰基氧的两对孤对电子与Lewis酸配位的空间取向； （3）控制羰基与手性催化剂配位时的空间取向，使得烯醇/烯醇盐 对醛羰基的加成立体选择性发生在羰基的一个潜手性面。 在催化剂的设计中，一般需要通过氢键、π?π堆积或螯合作用来稳定催化剂与醛之间所形成的配合物 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 Evans研究小组发现，手性噁唑啉的双齿配体配位的铜配合物如95、96以及97、98在Mukaiyama类烯醇化合物与醛的不对称羟醛缩合反应中表现出非常好的催化活性及立体选择性。 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 以催化剂98c为例，叔丁基和乙基硫代乙酸酯及乙酸乙酯烯醇化后得到的硅基系统缩醛类化合物与苄氧基乙醛发生羟醛缩合类反应，产物 的ee值可以达到98%，收率在95%。 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 4.4.4 直接不对称羟醛缩合反应 直接催化额不对称羟醛缩合反应，即从醛或未修饰的酮开始而不涉及烯醇化的过程。 Shibasaki发展的双金属Lewis催化剂是直接不对称羟基化的理想催化剂之一。 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 反应的关键步骤是酮的去质子化 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 Trost报道从脯氨酸衍生的手性配体103a和103b，与金属Zn形成的双核手性Zn金属配合物催化不对称羟醛缩合产物的ee值最高达99% 4.4 手性催化剂控制的不对称羟醛反应 催化反应机理 4.5 双不对称羟醛反应 4.5 双不对称羟醛反应 但即使在错配对的情况下，对于合成的目的而言，其立体选择性也是足够好的。 4.5 双不对称羟醛反应 4.5 双不对称羟醛反应 4.5 双不对称羟醛反应 带烯丙基和巴豆基的有机金属试剂与醛的烯丙基化反应，在合成上与金属烯醇盐的醛醇加成相类似。这个反应较之醛醇缩合有明显的优点，因为产生的烯键不仅容易转化为醛，而且还容易通过碳基化反应，发生一碳高碳化作用产生d－内酯，或被选择性环氧化引入第三手性中心。 4.6 不对称烯丙基化反应 一般的反应方程式： 酒石酸酯为基础的烯丙基硼酸酯诱导的不对称醛醇反应 4.6 不对称烯丙基化反应 3.6.1 Roush反应 用分子筛使反应条件保持无水，有助于提高对映选择性，防止手性硼酸试刑的水解成为非手性际丙基硼酸，后者会导致无选择性的产物。 4.6 不对称烯丙基化反应 在(R,R)—酒石酸酯烯丙基硼酸酯与醛的反应中，观察到的是亲核试剂对碳基的Si—进攻，而Re进攻则发生于(S，S)-酒石酸酯烯丙基硼酸酯的反应中，因此，当使用(R，R)-烯丙基试剂时产生的(S)—醇占优势，而对于(S,S)—试剂，则得到(R)—产物。 4.6 不对称烯丙基化反应 硼试剂125也可用于不对称烯丙基化反应 4.6 不对称烯丙基化反应 手性烯丙基硼烷131用于不对称烯丙基化反应，产物绝对构型可以预言。 4.6 不对称烯丙基化反应 4.6.3 Corey试剂用于不对称烯丙基加成反应 4.6.3 其他的催化不对称烯丙基化反应 4.6 不对称烯丙基化反应 4.6 不对称烯丙基化反应 4.6 不对称烯丙基化反应 手性修饰的烯丙基金属化合物对潜手性亚胺衍生物的对映选择性加成生成的对映体高烯丙基胺是许多生物活性天然产物及a-内酰胺合成砌块的基元。 3.7 亚胺的不对称烯丙基化和烷基化 有机金属化合物对亚胺（C=N）的立体选择性加成困难在于： （1）亚胺的亲电性低于羰基化合物； （2）亚胺容易发生去质子化，而不是加成反应； （3）Lewis酸催化下，亚胺容易发生E/Z异构； （4）产物胺具有很强的亲核性，容易使催化剂失活。 3.7 亚胺的不对称烯丙基化和烷基化 解决方法： （1）通过N-烷基化，N-氧化， N-酰化或N-磺酰化等产生活化的亚胺盐，、氧化胺盐、酰亚胺和磺酰亚胺以增加C=N底物碳原子的电负性。 （2）通过Lewis酸的配位或加入外部促进剂以活化C=N