南方医大癌生物学讲义11-2对进化论解释肿瘤发展的补充.docxVIP

第十一章（2） 对进化论解释肿瘤发展的补充 “通过上一讲，我们知道了，肿瘤的发生发展经常需要历经数十年时间。肿瘤在进展过程中会不断积累遗传学与表观遗传学变化，使其最终细胞产物与它们完全正常的前体细胞（起源细胞）之间的相似性很低。达尔文进化论可以帮助我们从一个角度理解肿瘤的多步骤进展，但其模型是非常简化的，因此我们需要更广泛、深刻地理解。” 1、肿瘤干细胞与克隆演化和肿瘤进展 人类肿瘤中的细胞根据其细胞表面蛋白被分为不同亚型，利用荧光激活细胞分选技术（FACS）可以通过带有荧光染料的单克隆抗体标记不同亚型的细胞，从而将不同亚型的肿瘤活细胞分离开来。研究人员用FACS方法将AML分为多数和少数两个细胞群体，在一次实验中：少数群体细胞只占不到 1%，只需5000个左右的这类少数群体细胞注射入宿主小鼠体内就可形成新的肿瘤，因此被认为只有“成瘤性”；相反，来自多数细胞群体的多达500000个AML细胞却不能形成肿瘤。少数细胞群体接种后最终形成的肿瘤再次分为了大、小两个细胞群体。和原先一样，这两类细胞的成瘤性差异极大。这些结果表明AML肿瘤由两种类型细胞组成，小部分是具有自我更新能力的成瘤细胞，大部分是不具有体内增殖能力或仅有很小增殖能力的分化细胞。 类似结果随后拓展到了乳腺癌、脑肿瘤和其他实体瘤如胰腺癌、直肠癌、肝癌及某些恶性造血系统肿瘤中。 图11-2-1：多至105个低表达CD133细胞不能在宿主小鼠体内形成肿瘤；少至102个高表达CD133细胞能在免疫缺陷小鼠体内形成肿瘤 正常组织中的细胞呈现等级结构的组织形式。干细胞处于等级结构的顶层，它的一个子代细胞仍然保持干细胞状态，另一个子代细胞则启动分化程序。已经脱离干细胞状态的细胞通常称为过渡扩增细胞，也称为前体细胞。这些细胞在许多正常组织中都存在，代表着干细胞和它们的完全分化后代细胞之间的过渡细胞群。过渡扩增细胞／前体细胞能够经过很多代次的分裂，它们的子代细胞最终会进入完全分化状态、停止活跃的生长－分裂周期。因此，最初形成的过渡扩增细胞／前体细胞能够扩展出几十个、甚至数百个分化的后代细胞。这表明：干细胞只需要分裂一次就能够产生大量完全分化的子代细胞，因此即使在不断地丢失和再生分化细胞的组织中干细胞也仅采用周期性分裂的方式，而不是持续性的分裂方式，而组织内的大部分细胞分裂通常是以指数形式生长的过渡扩增细胞。 图11-2-2：干细胞与它们的后代细胞：（A）干细胞的不对称分裂：子代细胞一个成为与亲本细胞一样的干细胞（蓝色）；另一个（红色）发生分化而失去分裂能力??（B）干细胞的一个子代细胞成为干细胞，另一个子代细胞形成“过渡扩增细胞”（灰色）进入分化程序但并不进入终末分化状态，这些细胞以及它们的后代细胞发生一系列对称分裂，最终会进入完全分化的后有丝分裂状态（红色） 这一理论被用来解释肿瘤细胞的组织：肿瘤起始细胞（肿瘤干细胞，CSC）是一种具有自我更新能力的细胞，能够产生组成瘤体的无数肿瘤后代细胞。虽然CSC和它的后代细胞在遗传上是完全相同的，但后代细胞由于失去了自我更新能力从而也失去了起始肿瘤形成的能力。肿瘤仅仅是利用了它们正常组织来源的干细胞中的调控程序，而不会创造出新的干细胞调控程序。CSC的存在使肿瘤内的复杂性又增加了一个维度：先前我们勾画了一个正常细胞发展至肿瘤细胞的线性、一维进展过程。现在，似乎以二维图的方式描绘肿瘤的多步骤进展过程更合适，每一阶段形成的干细胞衍生出多个不同的亚细胞群，这些细胞群都或多或少地发生了不同程度的分化。然而，如果认为多步骤肿瘤进展过程的每个阶段都有这种干细胞等级结构，还有很多问题尚不清楚：每个阶段的细胞是如何进化成为下一阶段的细胞的，尤其是该阶段的哪个肿瘤细胞亚群会获得触发新的克隆扩增所需要的突变以使细胞进入下一进展阶段？肿瘤干细胞的准确正常细胞来源是什么？形成的瘤体中所有肿瘤细胞的前体细胞的正常细胞是干细胞还是过渡增殖细胞或祖细胞？我们将在第16章讨论这些问题，敬请期待！ 2、肿瘤内异质性 到目前为止，我们所提出的克隆演进模型、认为肿瘤团块内参与形成某个特定克隆扩增的所有细胞在遗传学上都是彼此相同的，根据这一理论，如果我们要检测癌前或癌细胞团中的细胞的话，我们几乎总会发现团块中某个遗传学上同质的细胞克隆占据主体成分，这是它过度生长并大范围代替产生它的前体细胞的结果。但是，随着肿瘤的进展，肿瘤基因组经常会变得更加不稳定，每一代细胞增殖获得突变的机率大大增加，遗传改变以及由此导致遗传差异的速率很快会超过达尔文选择的速率。因此，许多肿瘤团块中共存着大量遗传上不同的细胞亚克隆。例如，在人的胰腺癌中，肿瘤不同部位的基因组序列分析发现了肿瘤内具有不同遗传特征的亚克隆，每个亚克隆约含至少100万个细胞。每个亚克隆及其相关细胞在肿瘤内的定位并不明确。用计算机技