南方医大癌生物学讲义11-3参与肿瘤发展的因素之炎症.docxVIP

第十一章（3）参与肿瘤发展的因素之炎症 “通过上一讲，我们知道了，单个基因突变不能使正常细胞发生转化，细胞转化常需要多个突变基因的协同作用。今天我们探究体内细胞在是如何大量积累突变而形成肿瘤的” 1、非诱变剂在肿瘤进展中的重要作用 20世纪40年代早期，在一个诱发小鼠皮肤癌的实验中，每日用DMBA（7、12-二甲基苯并α蒽）涂抹小鼠局部皮肤，每周再用TPA（12-0-十四烷酰佛波醇-13- 乙酸酯）刺激小鼠皮肤同一区域，4-8周后，用TPA重复涂布DMBA暴露的区域周后会出现乳头状瘤。开始时这些皮肤乳头状瘤的存在和生长依赖于持续的TPA处理，停止TPA处理会导致乳头状瘤退化。然而，如果TPA处理持续数周，则出现TPA非依赖性乳头瘤，这种乳头瘤在停止TPA处理后也不会退化，能够持续很长时间。TPA非依赖性乳头状瘤中的一小部分可能在约六个月后进一步发展为皮肤恶性鳞状细胞癌。而在没有初始DMBA处理的情况下，用TPA重复涂抹不能产生乳头状瘤或癌的区域。有意思的是，一块皮肤区域用DMBA处理一次，即使一年不做处理，一年后当再用TPA处理这块皮肤时，它会进一步形成乳头状瘤。 图11-3-1：小鼠皮肤癌诱导过程 ? 这些现象的合理解释如下：由起始剂（诱发剂）DMBA进行的处理在细胞或细胞群上留下稳定而长期存在的标志，随后将这些细胞重复暴露于促进剂TPA使这些细胞迅速增殖，最终产生乳头状瘤。但是，促进剂的作用是可逆的，如果停止TPA处理乳头状瘤会消失。表明它对乳头状瘤细胞产生非遗传效应，无论其性质如何，都可以与起始剂引起的明显的基因改变协同作用，以驱动细胞的增殖。 图11-3-2：小鼠表皮癌的起始和促进模式图 ? 在首次成功诱导小鼠皮肤癌模型40年后，参与这种皮肤肿瘤发生过程中的主要基因和蛋白质被发现了。DMBA是一种随机作用的诱变剂，用DMBA处理的细胞基因组会产生各种各样的突变，但所出现的皮肤肿瘤细胞中常常出现H-ras基因的点突变，表明这种特定的突变等位基因赋予皮肤细胞一些强烈的选择性优势。重复使用TPA处理小鼠皮肤诱导产生乳头状癌是这种促进因素和H-ras基因共同作用的结果。长时间用TPA处理乳头状瘤可能会导致即使停止TPA剌激后乳头状瘤也可持续存在。另外，如果将乳头状瘤细胞再次暴露于DMBA等起始剂下，这种乳头瘤可能发展成癌细胞，并且这种癌细胞携带H-ras致癌突变基因和p53突变基因。 图11-3-3：参与小鼠皮肤癌发生的基因和蛋白质 ? 从信号转导水平上研究这类现象，发现促进剂TPA是一种细胞增殖刺激剂，它充当了二酰甘油 （DAG）的功能模拟物，通过激活蛋白激酶C-α（PKC-a）的细胞内丝氨酸／苏氨酸激酶发挥作用。PKC-α的下游效应物与H-ras致癌基因以未知的方式协同作用，促进角化细胞的增殖形成乳头状瘤，并在罕见情况下发展成癌。 通过以上研究，我们得出这样的结论：化学诱变剂如TPA，并不是直接作用于细胞基因组，而是作为一种重要的功能因子驱动肿瘤的进展。而且，这也为我们明确了一个概念：致癌剂不一定是诱变剂。 图11-3-4：PKC-α激活Fos、Jun和NF-κB 2、毒素和有丝分裂剂是人类肿瘤的促进剂 组织中存在多种对某些类型细胞具有高度毒性的化合物，这些毒性物质可以通过促进活细胞增殖而发挥促癌剂的作用。Kostmann综合征（婴儿遗传性粒细胞减少症）是一种罕见的遗传综合征，其特征是血液中几乎完全缺失嗜中性粒细胞。在这类常染色体显性遗传病中，遗传缺失导致嗜中性粒细胞合成特异性弹性蛋白酶的突变体，且该酶通常在中性粒细胞分化阶段高表达。Kostmann患者携带的弹性蛋白酶突变体对于其体内的嗜中性粒细胞是具有细胞毒性的，一旦其表达达到一定水平就会导致中性粒细胞凋亡。受血液中性粒细胞减少症刺激前体骨髓干细胞大量增殖并分化成嗜中性粒细胞，干细胞来源的嗜中性粒细胞又会受弹性蛋白酶突变体诱导而亡，因此所有的中性粒细胞扩增途径都无法挽回中性粒细胞减少的命运，由此干细胞进入无限循环增殖状态。在一些患者中，持续而过度的干细胞增殖会导致急性髓系白血病。这种综合征为我们提供了一个有力的证据：内源性细胞毒素因子可以直接作为肿瘤促进因子发挥功能。?促有丝分裂剂也可以作为促癌剂发作用，突出的例子是雌激素。流行病学调查显示，女性一生中经历的月经周期越多，患乳腺癌的风险就越高；切除女性体内雌激素主要来源器官卵巢，可以降低乳腺癌风险。雌激素的一个明显作用是可以周期性诱导细胞增殖，使一系列已经始动癌变的乳房上皮细胞(MECs)转变为在各种类型的乳腺癌中所发现的MECs。因此，雌激素的作用机制十分符合经典促癌剂的特性。 3、慢性炎症促进肿瘤发生 单独将人类结肠癌细胞系植入裸鼠皮下不能产生肿瘤，但是如果将该细胞系附着于塑料片一起植入宿主鼠，那么塑料片会诱发局部基