南方医大癌生物学讲义12-1 DNA损伤的预防.docxVIP

第十二章（1）DNA损伤的预防 前言：通过上一章的学习，我们已经知道有很多外源性因素可以通过基因突变诱导或促进肿瘤的发生。本章主要的内容就是基因组完整性的维持。今天这一小节是本章的重头戏！重头戏！重头戏！——“DNA损伤的预防和修复”。 DNA损伤的预防 干细胞逃避突变的形成和积累 每种组织中都有一小部分细胞处于干细胞区域。这些自我更新细胞可能构成了组织中所有细胞群的很小一部分，有时仅占全部细胞的0.1%~1%。干细胞数目很少，外形不容易鉴别，并经常分散在组织的其他细胞类型中，所以它们很难被识别和研究。因此，以下大多数关于干细胞的描述属于推测，而非对干细胞及其特征的直接观察。 与肿瘤组织中的干细胞一样，正常组织中的干细胞也具有自我更新能力，一个干细胞分化成两个子细胞，其中至少一个子细胞将保留母细胞分裂前的表型。在多种组织中，第二子细胞及其过渡－扩增子细胞将经过一系列的细胞分裂才进入有丝分裂后高度分化的状态。这些活跃的分裂细胞充当干细胞及其分化后代之间的中间产物，可能会再产生大量第二子细胞的分化后代。由此得出一个简单的观点：干细胞代表组织内唯一稳定的遗传信息库，因此干细胞基因组必须受到保护，免受破坏。 对某些类型的白血病进行研究结果表明在造血系统中致癌作用的初始靶点也是干细胞。最典型的例子是慢性髓细胞白血病(CML)。几乎所有该病的病例中 都可观察到费城染色体，它是由染色体易位导致bcr和abl基因融合而产生的。有进一步的证据表明正是这个特定的易位作为遗传损伤导致了CML。 图1：组织形成和干细胞基因组的保护 （1）干细胞DNA复制频率较低 过渡－扩增子细胞数目的指数级增长意味着一个干细胞只需偶尔分裂就可以维持组织中大量的终末、高度分化的细胞。例如，据推测结肠隐窝一个干细胞分裂最终可形成数百个分化的肠上皮细胞。因此，尽管人们可能认为是干细胞参与持续的细胞生长和分裂周期，但事实常常并非如此，其实是过渡－扩增子细胞产生了许多组织中的大量有丝分裂。因为每轮细胞周期中的DNA复制原本就倾向于产生错误，所以这种模式将降低突变积累于干细胞基因中的风险。 （2）物理隔离 在许多上皮组织中，分化的上皮细胞特别容易受到损伤，因为它们形成各种管腔的内壁，而这些管腔里含有众多有毒物质。结肠和胆管上皮细胞分别接触排泄物和具有高度腐蚀性胆汁。形成肺泡的细胞每天必须和空气中的颗粒及污染物对抗。皮肤的角化细胞直接暴露于外界，因此更容易受到各种损伤，如紫外线辐射和有毒物质的破坏。? 在各种组织中终末分化细胞的寿命是有限的，它们最终都要被丢弃。例如，红细胞的平均寿命大概为120天，之后脾脏会将它们清除并降解，降解产物则进行再循环或被分泌出去。结肠上皮细胞在被诱导启动凋亡前生存5-7天，然后脱落进入肠腔。皮肤的角化细胞形成后20-30天内死亡，以死皮的小鳞片形式不断脱落。? 因此，过渡－扩增子细胞具有高有丝分裂活性，并且它们的分化后代可能经常位于突变的环境中，因此发生突变的风险也很可能随之升高。然而，过渡－扩增子细胞及其分化后代携带的任何遗传损伤对组织几乎没有影响，因为这些细胞最终会被清除，一旦它们死亡，其所积累的任何突变都将随之消失。而干细胞深深地嵌入到隐窝中, 通过隐窝中细胞分泌的厚厚的黏液层与肠腔中的诱变物质隔离，使其可以免受损伤。这种黏液（由高度糖基化的黏蛋白构成）产生胶状的障碍物阻止肠腔中的物质渗入到隐窝中。该现象实际上揭示了降低干细胞基因组突变的另一种策略：进化过程产生了干细胞在解剖学上与毒素（包括致癌物）隔离的机制。Muc2是胃肠道中大量存在的黏蛋白，敲除Muc2基因的小鼠容易产生小肠腺瘤，其中许多会进一步进展为腺癌。 图2：干细胞和胃肠道隐窝的构成 理论上，组织中的干细胞区域有无限产生分化的子代细胞而不被损耗的能力。然而，一个干细胞不可避免地会因为这样那样的不幸从这个细胞区域中消失。缺失的干细胞必须由其他的干细胞补充。具体地讲，一个存活干细胞的两个子代细胞均保持母细胞的表型而后进行对称分裂。如下图（B）所示，某一干细胞库含有7个干细胞，丢失了3个（最上排红叉标记的细胞），余下的干细胞随后进行对称分裂，使干细胞库中干细胞数量保持不变。并且，子代中干细胞的丢失（第三排中红叉标记的细胞）会使另外一个过渡－扩增子细胞转变成干细胞（底部）。同样，在器官生长时，干细胞的数量必须增加，这就需要一些干细胞进行对称分裂。 图3：干细胞的对称分裂和不对称分裂 （3）凋亡 在小鼠小肠隐窝中，遭受 X 射线照射而造成遗传损伤的干细胞将快速启动凋亡，而不是停止增殖或试图修复损伤。这种行为可能与DNA修复的易错特征有关。DNA 修复装备非常高效，但是很难精确，因此经常在染色体DNA中遗留下未修复或错误修复的残基。如果细胞的DNA复制装置遇到这种损伤，它们就能使突变的DNA序列