南方医大癌生物学讲义14-4转移的亲组织性和骨转移实例.docxVIP

第十四章（4）转移的亲组织性和骨转移实例 前言：前几节描述的侵袭和转移播散机制从整体上解释了侵袭-转移级联的大多数阶段。看起来似乎各种各样的侵袭转移性癌细胞利用一组通用机制发生播散转移。然而更重要的是侵袭-转移级联的最后步骤——克隆形成。这一小节我们就主要来讲一下转移的亲组织性和骨转移的实例。 肿瘤转移的亲组织性 很多类别的癌细胞以一种非常相似的方式完成侵袭－转移级联的早期步骤，但不同类型的癌细胞形成克隆的方式则相差很大。因此，成功适应骨髓环境的转移性乳腺癌细胞与在骨髓中成功克隆化的前列腺癌细胞间具有很大差异。另外，在骨髓中成功克隆化的乳腺癌细胞所要经历的变化，与在脑中或肺中克隆化的乳腺癌细胞也有很大区别。 大量的证据支持转移性癌细胞在特定组织中形成克隆是高度特异的过程。①75%的年轻的甲状腺乳头状癌患者伴随明显的淋巴结转移，但其中仅3%的患者最终发生远处转移。因此，适应淋巴结的转移性甲状腺癌细胞并不能在体内其他组织形成转移灶。②同样，直径大于1cm的十二指肠癌具有高频的淋巴结转移，但是很少发生肝转移，而肝转移是附近的结肠来源肿瘤的常见转移位点。③把人淋巴结转移灶中分离的癌细胞注射至免疫缺陷鼠的静脉系统，更倾向于在鼠的淋巴结中生长而不是在其他位置形成克隆。④手术切除孤立的、较大的结肠癌肝、肺转移灶通常能增加患者数年的无病生存时间，尽管这些患者的循环中携带较大数量的转移性细胞（包括已经在一个或几个器官中拥有克隆形成能力的细胞）。⑤小鼠黑色素瘤细胞优先在肺部形成转移，而乳腺癌易转移至肺和骨。 转移性前列腺癌细胞在骨髓比在肝脏或胰腺更容易形成克隆，这提示正常前列腺上皮细胞的分化程序对癌细胞转移至特定的组织有很强的影响。前列腺癌细胞更容易到达骨髓，表明它们需要较少的改变就能适应这个地方。相反，它们不容易到达其他器官，如肝脏或胰脏，因为在那些器官成功形成克隆需要经历更为复杂的适应过程。下图中箭头的宽度提示原发性腺癌发生临床明显转移灶的相对 比例： 图1：原发瘤和它们的转移倾向性 关于在一个器官或其他器官形成转移灶的偏好性，1889年英国病理学家Stephen Paget提出“种子-土壤“假说，他把癌细胞比喻成植物播散的种子。在对 735 例乳腺癌患者进行的临床研究中，Paget 发现这些患者的转移形成模式既不能通过体内随机播散来解释，又不能用乳腺的血液循环模式来解释。因此他提出转移性癌细胞（种子）仅在特定的适宜组织（土壤）中生存。 但是“种子-土壤”假说并不能解释所有类型人类肿瘤的转移模式。实际上，在某些情况下，转移到某些器官的偏好性可能与连接原发癌的血管和转移位置的布局相关。如结肠癌细胞有强的肝转移倾向，这恰恰反映了这些癌细胞通过门静脉系统（它收集下消化道和脾脏的静脉血）离开肠道后很快进入肝脏，几乎难以避免地滞留在肝内门静脉系统后的毛细血管床中。甚至即使单个转移性结肠癌细胞的克隆化效率极低，这些被困在肝脏中的癌细胞的绝对数目也可以保证随着时间的推移在肝脏这一特定靶器官形成大量的转移灶。 图2：门脉循化和肝转移 相同的逻辑可以解释乳腺癌为什么通常在肺部形成转移灶。与结肠癌细胞的转移一样，游走的乳腺癌细胞并没有发现肺部能为它们提供特别适宜的环境，单个癌细胞成功在肺部形成克隆的概率很低。但是，有些转移灶会最终在肺脏形成，这仅仅是因为太多的细胞被物理性地滞留在这一组织中了。这一逻辑提示，转移至器官的概率一般由两个参数决定：转移的癌细胞在组织中物理性滞留的频率及癌细胞适应组织中新的微环境并形成克隆的能力。 种子-土壤假说面临最尴尬的地方是它不能解释 为什么对侧转移很少发生。例如，一侧乳腺原发瘤中播散的癌细胞应该找到对侧乳腺，因为它能提供最适宜克隆生长的微环境。事实上，同出现在乳腺外的转移相比，仅2%的乳腺癌患者出现对侧转移。相似地，原发性肾癌也很少在对侧出现转移。一个可能的解释是，除了在适合的组织种植下来以外，癌细胞优先在具有活化基质的组织中生根，如慢性炎症或创伤愈合位点。 有迹象表明，某些特定的病理过程（如局部损伤）能使本来不适合克隆形成的组织变得适宜克隆形成。这提示肿瘤患者机体内的慢性炎症有时可能为转移性癌细胞营造适宜的微环境，因为它们能提供一系列的促分裂和营养信号。 还有其他理论用来解释癌细胞转移的组织倾向性。例如，靶器官释放特定化学信号——化学趋化因子，它们能募集循环中游走的癌细胞。作为免疫系统正常运转的一部分，这种趋化作用可以确保循环中的各种免疫细胞归巢到特定的组织中。在一组实验中，当B16鼠黑色素瘤细胞异位表达CXCR4趋化因了受体时，它转移到肺的能力增加了10倍。当在这些黑色素瘤细胞中特异性高表达CXCR7受体时，显示出明显增强的淋巴结转移能力，因为这一机制正是正常淋巴细胞归巢至淋巴结的机制。事实上，由于这些趋化因子激活受体通常为