南方医大癌生物学讲义15-2免疫监视理论.docxVIP

第十五章（2） 免疫监视理论 “上一讲我们主要学习了：人体的免疫应答可以分为体液免疫与细胞免疫。体液免疫应答主要通过MHC II类分子特异性识别TH细胞，TH细胞激活特异性的B细胞，后者激活后分泌抗体，抗体分子包被中和已被释放到细胞外、包括循环系统中的病毒颗粒；而细胞免疫应答通过TH细胞活化CTL细胞，后者经MHC I类分子的吸引，抵达并杀伤病毒感染的细胞。今天，我们讨论免疫监视的相关知识，了解免疫系统是以何种方式区分肿瘤细胞与正常细胞、并对其产生杀伤效应的呢？” 1、免疫监视学说的产生和质疑 20世纪50年代，有研究者将荷瘤小鼠的肿瘤移植给其他小鼠，发现肿瘤很快被破坏掉，而且有确凿的证据显示是活跃的宿主免疫系统所为。但不久就清楚了，这种破坏与肿瘤细胞的恶性本质无关，而是不同品系小鼠在细胞膜上表达的由独特遗传模板编码的主要组织相容性复合物（MHC）导致的同种异体排斥反应的结果。图15-2-1：同系小鼠和MHC可变性?尽管如此，早期的研究工作仍然揭示了重要的现象：除了清除细菌和各种各样的病毒，免疫系统也能破坏外源的哺乳动物细胞，或者说很可能破坏一些异常的细胞。另外，癌细胞不能从一个个体传播到另一个个体。如上，假如免疫系统真的能抑制肿瘤的出现，那么免疫功能低下的动物其肿瘤发生率将增加。然而，20世纪70年代的研究显示，与同窝出生的野生型正常小鼠相比，裸鼠（缺乏有功能的胸腺——T 细胞发育成熟的器官）的自发肿瘤和化学诱导肿瘤的发生率并没有升高。免疫监视理论的研究经历了巨大的挫折，人们不再相信它，并且使其退出了癌症研究的主要领域近20年。但这种对免疫监视理论的否定是不成熟的！裸鼠虽然缺乏正常T细胞，但完整地保留了免疫系统的其他成分。有些类型的T细胞可以在胸腺外发育，且裸鼠体内大量存在两种非常重要的免疫细胞：自然杀伤（NK)细胞和巨噬细胞。在20世纪80年代，研究人员积累的资料证实，NK细胞在识别和杀伤包括肿瘤细胞在内的异常细胞中发挥非常重要的作用，所以从裸鼠的低肿瘤发生率中得到的教训并没有太大的价值。在小鼠模型中某些化学诱导的肿瘤具有免疫原性、并可被免疫系统识别和清除的证据也在积累。例如，在一批实验中，来自3-甲基胆蒽（3-MC) 诱导的肿瘤细胞，经照射灭活后注射到小鼠体内，照射的目的是阻止细胞在小鼠体内增殖。随后小鼠被第一次注射相同的活的肿瘤细胞，或者来自第二种由3-MC诱导的肿瘤细胞；结果显示注射来自同样肿瘤的活的肿瘤细胞没有生长，而 由3-MC诱导的另一种肿瘤细胞则继续生长并形成一个新的肿瘤。这表明首次接种照射后的死细胞，使小鼠对后来接种的同一肿瘤来源的活细胞具有了免疫力。 2、免疫监视理论的复苏 20世纪90年代中期，研究者可以利用新的研究技术对小鼠的基因进行改造，从而产生新的小鼠品系，应用这项技术能创造缺失一个或多个在免疫系统中起重要功能性作用基因的小鼠。在此基础上开展的一系列研究为长期处于不受重视的免疫监视理论赋予了新的生机。IFN-γ受体表达缺陷的小鼠是通过在生殖细胞中靶向灭活IFN-γ受体基因而产生的。IFN-γ是一种可以扩散的细胞因子，它在细胞间传递信，并通过结合和激活其同源细胞表面受体诱导细胞反应。目前尚未发现免疫系统外的细胞可以产生IFN-γ，因此敲除小鼠基因组中的IFN-γ受体基因后的任何变化，都能归因于免疫细胞之间及免疫细胞与身体其他细胞相互作用缺陷。结果，IFN-γ受体的基因敲除小鼠，对化学致癌物3-MC诱导肿瘤的敏感性提高了10-20倍。 图15-2-2：用灭活的肿瘤细胞免疫小鼠?在另一系列实验中，让肿瘤细胞表达功能区缺陷的IFN-γ受体，使之对各种免疫细胞释放的IFN-γ不能产生反应，把这些细胞注入野生型的小鼠体内后，发现这些携带缺陷受体的肿瘤细胞比携带正常受体的肿瘤细胞具有更强的致瘤性。这提示肿瘤细胞表达的IFN-γ受体常常能使它们对免疫细胞释放的IFN-γ起反应，阻止或延缓由这些细胞形成的肿瘤的生长。?IFN-γ这种作用至少部分与NK细胞的作用有关：一旦NK细胞将癌细胞视为杀灭的靶细胞，它们将在靶细胞附近释放IFN-γ。IFN-γ帮助NK细胞募集其他类型的免疫细胞靶向杀伤癌细胞，从而扩大免疫系统的反应。在这些免疫应答细胞中，巨噬细胞不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以作为专职抗原呈递细胞(APC)加工和呈递来自于这些癌细胞的抗原分子。同时，IFN-γ可以刺激癌细胞，使其细胞表面MHC I类分子的表达升高，后者携带的寡肽抗原能进一步激发高度特异性的获得性免疫反应。支持免疫监视理论在肿瘤预防中重要性的最令人信服的证据来自对RAG-2-/-基因缺陷小鼠（缺乏?T细胞、B细胞和一种NK细胞的亚类NKT细胞，获得性免疫应答严重缺陷）或野生型小鼠3-MC诱发肉瘤的详尽研究。当来源于这两组小鼠的肿瘤细胞被移植入