南方医大癌生物学讲义13-1肿瘤发生类似伤口损伤愈合.docxVIP

第十三章（1） 肿瘤发生类似伤口损伤愈合 “对癌症的许多认识都归功于还原论方法：将正常组织与肿瘤组织分解为细胞，再将这些细胞细化为分子。虽然由此获知的信息只涉及复杂系统的一小部分，但这部分至少是确信可靠的，且后续研究者对复杂系统及其组分进行研究时不必对这一部分做本质上的修改。癌症绝不仅仅是肿瘤细胞内部相互作用的结果，相反，大多数肿瘤组织中恶变细胞与正常细胞不停地进行交流。本章我们将着重讨论上皮癌，因为对这些肿瘤组织内部恶变细胞与正常细胞间的相互作用较其他类型肿瘤了解得更为清楚。” 1、正常和恶性上皮组织均由相互依存的不同细胞类型组成 除了恶变的上皮细胞外，多种间质细胞也参与构成上皮来源肿瘤组织。这些间质细胞包括成纤维细胞、肌纤维细胞、内皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及肥大细胞。种类繁多的间质细胞可产生结缔组织，以及在血液和免疫系统中产生多种免疫细胞，因此与转化后可导致癌变的上皮细胞在生物学上有很大区别。  图13-1-1：多色流式细胞仪监测实体瘤间质中的不同细胞类型? 为什么其他类型的细胞会存在于上皮癌间质中呢？ 一种可能的解释是：在这种组织中，适当比例的不同类型细胞必须依赖其间待续的信号交流，这种相互作用包括多种不同分化方向的细胞类型，它们之间的通信称为异质性信号转导，不同细胞通过这种方式促进或限制其邻近细胞的生长。由此推测，在正常组织中的许多异质性相互作用在该组织形成的肿瘤中也发挥重要作用。这可能意味着如同正常上皮细胞一样，肿瘤细胞通过招募邻近的正常组织和远处骨髓中的间质细胞来控制其数量并促进其增殖。另外，间质细胞也可能影响肿瘤上皮细胞的增殖和存活。 在正常组织中，异质性信号通路主要依赖下列因子间的交换：1.生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）；2.生长抑制信号，如转化生长因子-β（TGF-β）；3.营养因子，如胰岛素样生长因子（IGF）。这些因子分泌到细胞外间隙的同时，通常短距离发挥仵用，并且它们的定位对其功能非常重要。? 而在肿瘤组织中，间质－上皮异质性相互作用的各种细节到今天已经被详细阐明。它们几乎在肿瘤进程的所有阶段都起关键作用，包括肿瘤最初的形成阶段。例如，癌细胞释放生长因子、细胞因子和趋化因子招募巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞至肿瘤相关间质，然后招募的细胞释放TNF-α和前列腺素引起炎症反应，从而进一步促进附近上皮细胞的增殖和血管生成。在肿瘤形成以后异质性相互作用仍然存在。例如，肿瘤上皮细胞释放PDGF，而间质细胞（特别是成纤维细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞）含有相应的受体，同时间质细胞释放IGF-1,促进周围肿瘤细胞的生长和存活。 正常上皮组织中间质细胞和上皮细胞互相协作，建立起存在于二者之间的特殊细胞外基质（ECM），也称为基底膜或基底层。组成毛细血管和大血管及淋巴管的内皮细胞是正常和恶变间质中的重要成分，这些内皮细胞的增殖由上皮和间质中的其他细胞促进，从而确保其获得充足的血液供应。当毛细血管被组装并具有功能后，可为邻近细胞提供足够的养料和氧；当细胞缺乏足够氧时就会释放可促进毛细血管生长的血管生成因子。  图13-1-2：毛细血管（绿色）和淋巴管（红色）交错成网：淋巴管直径远大于毛细血管，但淋巴管内皮细胞不受其下的壁细胞（周细胞和平滑肌细胞）支撑? 当毛细血管生成时，内皮细胞分泌生长因子促进其他非内皮细胞的增殖。最重要的是，内皮细胞释放PDGF和HB-EGF，吸引周皮细胞和血管平滑肌细胞，共同形成毛细血管外壁。当位于合适位置时，周皮细胞又会释放血管内皮生长因子（VEGF）和促血管生成素-I(Ang-I)，反过来为最初招募它们的内皮细胞生长提供生长信号。  2、癌细胞在形成细胞株的过程中行为异于体内肿瘤 为了在体外培养肿瘤细胞，研究者将肿瘤组织标本中的癌细胞在体外培养皿中培养。然而大多数情况下，这样的集落并不能形成。能够形成克隆的细胞常常是间质来源的，特别是成纤维细胞，可被培养基血清中的PDGF促进生长。 少数情况下，在培养皿中长时间培养肿瘤组织，癌细胞增殖活跃的克隆的确能够生长起来。这些癌细胞在体外选择压力下，获得了自发生长的能力，且不依赖于间质的支持，因此其进化已经不再受大多数肿瘤中癌细胞在体内所处的肿瘤进展阶段的影响。这些肿瘤细胞系?（常用有几十株?）是癌症研究的标准对象。这些细胞可被植入免疫缺陷小鼠中，迅速增殖并形成移植瘤。（裸鼠、NOD/SCID小鼠及RAGl/2小鼠由于缺乏免疫系统而可容忍其他物种的组织生长而被用于此类实验。）  3、肿瘤组织与未愈合的损伤组织类似 实际上，肿瘤内异质性相互作用的信号传递非常复杂，涉及许多信号分子在不同细胞间的交换，且许多正常组织中不存在这样的信号转导。由此引出一些问题：肿瘤细胞是怎样学会释放和应答这样一系列异质性信号的？