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Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics 人类生化遗传病 第1页，共40页，编辑于2022年，星期一 本章节重点 分子病的概念 异常血红蛋白病及发病机制 地中海贫血及发病机制 酶蛋白病 第2页，共40页，编辑于2022年，星期一 分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 1. 运输性蛋白病 2. 凝血及抗凝血因子缺乏症 3. 免疫蛋白缺陷病 4. 膜转运蛋白病 5. 受体蛋白病 6. 胶原蛋白病 第一节 分子病 第3页，共40页，编辑于2022年，星期一 一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白病 血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。 血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。 第4页，共40页，编辑于2022年，星期一 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成， α链(α和ζ)由141个氨基酸组成，非α链(β,γ,δ和ε)由146个氨基酸组成。 0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 妊娠月龄 生后月龄 100 80 60 40 20 肽链(%) δ ζ ε α α γ β 第5页，共40页，编辑于2022年，星期一 第6页，共40页，编辑于2022年，星期一 血红蛋白M病 血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 α87组 β92组 第7页，共40页，编辑于2022年，星期一 (一) α珠蛋白基因簇 二、人类珠蛋白基因簇 ? ?? ??1 ?2 ?1 5’ 3’ 16p13.33~p13.11 第8页，共40页，编辑于2022年，星期一 (二) β珠蛋白基因簇 11p15.5 ε G? A? ψ?1 δ β 5’ 3’ 第9页，共40页，编辑于2022年，星期一 三、血红蛋白病的分类 (一) 异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。 (二) 地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。 第10页，共40页，编辑于2022年，星期一 (一) 异常血红蛋白病 1. 镰状细胞贫血 2. 血红蛋白M病 国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。 A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al. 第11页，共40页，编辑于2022年，星期一 1. 单个碱基替换 2. 移码突变 3. 整码突变 4. 融合基因 5. 终止密码突变 无义突变 第12页，共40页，编辑于2022年，星期一 1. 单个碱基替换 目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。 HbS (镰状细胞贫血) β链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG HbE(中国人比较常见) β链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG 第13页，共40页，编辑于2022年，星期一 2. 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。 Hb Wayne α链 UCC(138位)丢失一个“C” 142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。 中国的一种?0地中海贫血 β链 第71和72位密码子间插入一个“A” 导致翻译提前终止，不能形成β