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方法： 考虑一对疾病D1和D2，模拟一个人在特定年龄或之前的表型。一个人天生带有（没有）疾病易感变化集合，用k1、k2和k12的随机变量表示，这些变量确定了某个人在某个时间被诊断为某种病的概率。 如果没有时间的调节，早发疾病和晚发疾病可能被错误的判断为负关联。 * * 第30页，共72页，编辑于2022年，星期二 * * 第31页，共72页，编辑于2022年，星期二 假设 1）如果有两种（多种）不同疾病是在相同环境下发生的，那么它们通常是通过分子机制引发的。 2）对于每个表型对D1和D2，整个人类基因组被分为四个不相交的核苷酸位点集合。 3）涉及连接疾病表型的四个 集合中遗传变异的假设机制。 在位点的疾病易感集合中，遗 传变异的数目越大，疾病表型 越可能显现出来。 * * 第32页，共72页，编辑于2022年，星期二 这儿考虑两类遗传外显率函数：sharp-threshold和soft-threshold。 Sharp-threshold是指当多态性的数目超过阈值 时，表现出表型i的特征来。 是指表现疾病表型i所需要的，在疾病特异性核苷酸位点的有害多态性的最少数目。 Soft-threshold是指，阈值是一个随机变量，满足均值为 ，方差为 的二项分布。（ ） * * 第33页，共72页，编辑于2022年，星期二 对每一个疾病对，我们选择三种模型中的一种进行分析：二者不相关（也就是没有遗传重叠）；二者负相关（竞争遗传重叠）；二者正相关（合作遗传重叠）。 合作模型比标准的遗传多效模型更一般。因为合作模型除了分享的多态性，还允许关联影响各自的遗传多态性。 独立模型是两个重叠模型的特殊情况，我们通过将两个重叠模型同独立模型比较，用两个对数似然比统计 代表我们分析的结果。 进一步，我们的参数模型提供了对假定遗传重叠的大小的评估。 * * 第34页，共72页，编辑于2022年，星期二 相关性和重叠 对于遗传重叠的分析显示了疾病间的大量的相关性，很多都被很好的确定，但有些相关性先前没有描述过。 与孤独症的遗传重叠的疾病分为四类；双相型障碍和精神分裂症也类似分析。 这三种疾病同其余158中疾病的关联，红线代表正相关，蓝线代表负相关。 * * 第35页，共72页，编辑于2022年，星期二 * * 第36页，共72页，编辑于2022年，星期二 非孟德尔疾病的表型经常定义一个模糊度，尤其是神经学上的。很多情况下，观察到的疾病是有相似症状但可能不同遗传原因的多种病态的混合。 我们对一对疾病间遗传疾病的解释不排除一个疾病是另一个疾病的原因的可能 * * 第37页，共72页，编辑于2022年，星期二 具体方法： 对于病人i的两个疾病D1和D2，第i个病人用下式表示 N是数据库中病人的总数； 是病人的年龄；是病人的性别； 是病人的种族； 和 分别指病人被诊断为疾病D1，D2的年龄。当病人没有被诊断为疾病Dk时， 为∞。 * * 第38页，共72页，编辑于2022年，星期二 对于疾病D1和D2，将整个基因组分为四个不相交的集合。尽管我们是集中在点突变的研究，但是我们的方法可以扩展到遗传多态性的其他类型，比方说插入、删除、倒置和替换。 对于D1和D2，我们定义四种表型 基因型： 的概率。对病人i，我们用随机变量三元组 表示所有有害多态性，这些多态性被分成 。这三个随机变量完全描述了病人涉及到疾病D1，D2的基因型 。假设 独立的服从poisson分布，参数分别为 。如果一个疾病相关的核苷酸位点集合 很小，可以假设用二项分布代替poisson分布。 * * 第39页，共72页，编辑于2022年，星期二 给定 ， 的概率（外显函数） 我们用 表示一个病人在他生命结束时涉及到疾病D1和D2。定义两个外显函数：一个是在 和 中的有害变异的数目 大于等于一个阈值 ；另一个定义是指，阈值本身是一个随机变量，所以疾病发生的概率随有害多态性数目的增加而逐渐增加。 给定 ， 的概率 用 表示一个人在时间t之前的表型。令 和 表示第一次诊断到D1和D2的时间， 等价于 。因此对于 和 ，两个疾病表型状态的可能可以