FXa因子抑制剂艾多沙班可通过减少上皮间质转化和炎症反应来改善肾大部分切除术后的肾损伤.pdfVIP

FXa因⼦抑制剂艾多沙班可通过减少上⽪间质转化和炎症反应来改善肾⼤部分切 除术后的肾损伤 随着⼈⼝⽼龄化的加剧，慢性肾脏病（CKD）的患病率也不断增加。据估计，全世界的CKD患者占成年⼈⼝的 8%~16%。即使是没有相关病因（如2型糖尿病和慢性肾⼩球肾炎）的健康⼈群，肾功能也会随年龄的增长⽽下降。最 近的证据表明，CKD患者普遍存在凝⾎障碍，随CKD进展，凝⾎因⼦增加，从⽽导致CKD程度进⼀步恶化。然⽽，⽬ 前关于凝⾎因⼦在CKD发展中的作⽤尚不明确。 活化凝⾎因⼦X （FXa）是调节内源性和外源性凝⾎级联的关键因素。FXa及其受体蛋⽩酶活化受体-2 （PAR2）信号传 导在炎症、纤维化和动脉粥样硬化等疾病中发挥重要作⽤。FXa抑制剂，例如直接⼝服抗凝剂（DOAC），被⼴泛⽤于 预防卒中和其他⾮瓣膜性⼼房颤动的⾎栓并发症。最近，Horinouchi等⼈报道艾多沙班（⼀种FXa抑制剂）可改善单侧 尿路梗阻⼩⿏模型的肾纤维化。在本研究中，研究者使⽤5/6肾切除⼩⿏模型观察艾多沙班对CKD的治疗作⽤。此外， 还研究了FXa对近端⼩管上⽪细胞纤维化、炎症反应和氧化应激的影响。 研究⽅法 对8周龄WT⼩⿏进⾏造模；切除左肾的上极和下极，1周后结扎右肾动脉、静脉和输尿管，通过右正中切⼝取出剩余的 右肾。消融后7天，将WT⼩⿏随机分为两组，艾多沙班（25 mg/kg/d）混合饮⾷组和正常饮⾷组。消融后7周，采集WT ⼩⿏尿液和⾎液标本，并进⾏分析。 研究结果 ●艾多沙班可减轻肾⼤部分切除术后的肾损伤和肾⼩球内纤维蛋⽩沉积 5/6肾切除术后显著提⾼了WT⼩⿏的⾎浆FXa⽔平；与对照组WT⼩⿏相⽐，艾多沙班组的WT⼩⿏⾎浆FXa⽔平显著降 低。肾⼤部分切除术后，WT⼩⿏的尿⽩蛋⽩排泄和循环中的尿素氮 （UN）和肌酐 （Cr）⽔平显著增加（图1a）。与对 照组相⽐，艾多沙班组的WT⼩⿏在肾⼤部分切除术后尿⽩蛋⽩排泄和⾎浆UN⽔平降低 （图1a）。相⽐之下，两组⾎浆 Cr⽔平⽆显著差异。 与正常饮⾷组的WT⼩⿏相⽐，艾多沙班组的WT⼩⿏在肾⼤部分切除术后肾⼩球球体截⾯积和肾⼩球内细胞数量减少 （图1b）。 与假⼿术组相⽐，肾⼤部分切除术后肾⼩球内纤维蛋⽩沉积增加；与对照组治疗相⽐，艾多沙班治疗显著降低了术后肾 ⼩球内微栓塞 （图1c）。 图1. 艾多沙班可减轻5/6肾切除术后的肾损伤和肾⼩球内纤维蛋⽩沉积 ●艾多沙班通过减少上⽪间质转化（EMT）、炎症反应和氧化应激改善肾⼩管间质纤维化 5/6肾切除术增加了WT⼩⿏的肾纤维化⾯积。与对照组治疗相⽐，艾多沙班治疗减少了WT⼩⿏的肾纤维化⾯积 （图 2a）；同样，艾多沙班组的WT⼩⿏在肾⼤部分切除术后，包括胶原I、胶原III和转化⽣长因⼦（TGF-β1）在内的纤维化 标志物的表达⽔平降低 （图2b）；同时，包括α-平滑肌肌动蛋⽩ （α-SMA）、n-钙粘蛋⽩ （N-cadherin）和波形蛋⽩ （Vimentin）在内的EMT表达⽔平出现降低 （图2c）；此外，WT⼩⿏残肾部分的炎症介质（包括肿瘤坏死因⼦TNF-α 和单核细胞趋化蛋⽩-1MCP-1）和氧化应激标志物 （包括 gp91phox、p47phox 和 p67phox）表达⽔平也出现降低。 图2. 艾多沙班通过减少EMT、炎症反应和氧化应激改善肾⼩管间质纤维化 ●在培养的肾⼩管上⽪细胞中，艾多沙班可减轻FXa诱导的EMT、炎症反应和氧化应激的增加 为探讨艾多沙班降低肾⼤部分切除术后残肾EMT、炎症反应和氧化应激的确切机制，研究者先⽤艾多沙班或对照药预处 理MT⼩⿏近端肾⼩管上⽪细胞 （HK-2），再⽤FXa治疗。⽤艾多沙班预处理的HK-2细胞显著降低了FXa刺激的EMT表 达，包括α-SMA、N-Cadherin和Vimentin的表达 （图3a）。此外，艾多沙班预处理的HK-2细胞显著降低了FXa诱导的 欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！ 炎症介质表达和氧化应激表达 （图3b,c）。这些结果表明，艾多沙班消除了FXa诱导的近端肾⼩管细胞EMT、炎症反应 炎症介质表达和氧化应激表达（图3b,c）。这些结果表明，艾多沙班消除了FXa诱导的近端肾⼩管细胞EMT、炎症反应 和氧化应激的增加。 因为近端⼩管上⽪细胞的EMT和炎症反应分别是由ERK和NF-κB信号通路介导，研究者评估了FXa对HK-2细胞中ERK 和NF-κB磷酸化