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磁共振监测的肝癌载药纳米粒研发和临床应用苏州市立医院朱忻 吴锦昌 （该课题作为横向合作课题，部分内容已获卫生部基金资助） (项目号WKJ2009-2-35) 肝癌的发病情况 近年来，全球肝癌发病率明显升高，每年全世界新增病例超过100万人。 肝癌的死亡率仅次于胃癌、食道癌而居于第三位。 由于乙肝病毒感染仍没有得到有效控制，肝癌发病率仍呈上升势头，我国年发病率高于10/10万，每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。 病毒：由一个核酸分子（DNA或RNA）与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的非细胞形态的靠寄生生活的生命体。 感染：病原微生物侵入宿主体内并引起病理变化。 肝癌的治疗情况 肝癌治疗首选手术，但肝癌初诊时约80%失去手术机会，治疗理念是综合治疗。 肝癌的非手术治疗在延长肝癌患者生命，改善生活质量方面起了非常重要的作用。如微波、氩氦刀、射频消融、无水酒精注射(PEIT) 以及经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）。 TACE被国内外多数学者列为非手术治疗的首选。（5 year OS 5-15% ） 现有TACE存在的不足 大多数肿瘤不能完全坏死,需多次治疗。 不可避免会对正常的肝实质带来损害,加重肝功能损伤,促进肝硬化,影响患者的生活质量及生存期。 另外，现代肿瘤治疗存在的问题还有： 化疗选择性小, 体内代谢快、有效期短、对增殖快的正常组织也有毒性：心脏毒性、骨髓抑制等。 基因及肿瘤疫苗治疗缺乏有效导入载体，缺乏监测效能的方法。 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 损伤：致伤因素作用于机体，引起组织破坏与功能障碍。 肝硬化：是各种慢性肝病发展的晚期阶段。病理上以肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征。晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现。 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 抑制：细胞功能变化由强变弱的过程称为抑制。 骨髓：是含有各期发育不等的血细胞的网状结缔组织，位于骨松质的间隙内和长骨的骨髓腔内，可分为红、黄骨髓，红骨髓具有造血功能，在一定条件下红、黄骨髓可相互转化，松质骨内终生保持红骨髓。 载药纳米粒生物技术 定义：运用某种具有特殊亲和力的载体（纳米粒）将药物定向输送到靶器官来发挥作用。 特点： 特异靶向性。 毒副作用小。 疗效高：纳米粒尺度下降3个数量级，其表面积提高6个数量级(100万倍)，即疗效提高100万倍。 载体：是介导小分子物质转运的另一类膜蛋白，它具有特异性。 聚乳酸纳米粒 (polylactic acid,PLA) 聚乳酸纳米粒：直径10～500 nm的固态胶体粒子, 无毒、可生物降解, 并有适当的粒形与粒径, 以及有较长的体内循环时间和具有较高的载药量及药物包封率等优点。 ＜150nm的颗粒可躲避肝kufou细胞的吞噬，通过其靶向性杀伤癌细胞。 而较大颗粒通过肝动脉被肝kufou细胞吞噬，并聚集于肿瘤中持续释放药物。 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 载药纳米粒 研究目的及意义 1.初步探讨阿霉素纳米制剂对肝癌细胞的杀伤作用，从而寻求提高治疗肝癌的新药。 2.为其他抗肿瘤药物、基因及其他生物治疗的活体MRI监测奠定基础。 3.为以纳米粒为载体的新一代化疗药物及基因治疗载体的开发提供实验依据。 基因：是具有遗传效应的DNA片段。 基因治疗：是指把目的基因导入人体细胞，使其发挥生物效应，从而达到治疗疾病的目的。 基因：是具有遗传效应的DNA片段。 载体：是介导小分子物质转运的另一类膜蛋白，它具有特异性。 研究内容和研究试验方法 1.纳米粒的制备和鉴定 。 2.制备兔肝癌模型 及MRI成像 。 3.介入法注射载药微粒入肿瘤内实验。 4.载药微粒成像实验及药物动力学实验 。 5.病理组织学分析与图像分析比较 。 药物动力学：是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 纳米粒的制备和鉴定 以乳滴聚结法合成小于500nm的PLA-Gd-ADM-NP，并对其表面进行修饰 。 体外测定PLA-Gd-ADM-NP的纳米颗粒大小、所包裹的Gd-DTPA浓度和阿霉素药量和包封率及释放