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Rho激酶抑制剂与糖尿病心肌病会计学第1页/共49页内 容 Rho激酶的结构和功能 Rho激酶抑制剂的药理作用3. Rho激酶抑制剂与心血管疾病4. Rho激酶抑制剂与糖尿病心肌病第2页/共49页RhoA/ROCKRho为小分子鸟苷酸结合蛋白,是Ras超家族成员之一。Rho激酶(ROCK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，是最早发现的RhoA下游效应器。ROCK有两个亚基：两者在氨基酸序列上有65%的同源性, 其中催化结构域的同源性高达92%。第3页/共49页 RhoA/ROCK第4页/共49页内 容 Rho激酶的结构和功能 Rho激酶抑制剂的药理作用3. Rho激酶抑制剂与心血管疾病4. Rho激酶抑制剂与糖尿病心肌病第5页/共49页ROCK抑制剂目前广泛应用的ROCK抑制剂主要有fasudil和Y-27632两大家族。它们是非亚基选择性的抑制剂，既能抑制ROCK1，也可抑制ROCK2。主要作用于ROCK催化结构域的ATP结合位点上，从而抑制ROCK的活性。较大剂量时亦可抑制其他丝苏氨酸激酶如PKA或PKC。第6页/共49页ROCK抑制剂Fasudil 1995年在日本上市，临床上用于治疗蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛。是目前唯一可应用于临床的ROCK抑制剂。Hydroxyfasudil是fasudil的羟化活性代谢产物，其对ROCK具有更高的选择性。Fasudil的主要不良反应为肝功能损害(7.64%), 颅内出血(1.63%)和低血压(0.59%)。但有研究者发现应用fasudil治疗脑卒中与安慰剂比较，没有严重的不良事件发生。第7页/共49页ROCK抑制剂Y-27632是在细胞生物学和药理学研究中广泛应用的ROCK抑制剂。Statins除调脂作用外，还可通过抑制类异戊二烯的生成而影响Rho蛋白的膜定位功能, 阻断RhoA/ROCK通路，所以它具有摸拟ROCK抑制剂的效应。Statins呈现的多效性很多源于它对RhoA/ROCK通路的抑制作用。第8页/共49页ROCK抑制剂ROCK抑制剂的药理作用：（1）抑制钙敏化效应，扩张血管，改善血管功能 失调。 （2）抑制炎性细胞的浸润和粘附，减轻炎性反应。（3）减少氧化应激，增加eNOS的表达，促进NO生成。（4）抑制细胞迁移和细胞增殖，减轻组织重构。（5）抑制肌动蛋白微丝骨架的聚合和一些基因的表达。第9页/共49页内 容 Rho激酶的结构和功能 Rho激酶抑制剂的药理作用3. Rho激酶抑制剂与心血管疾病4. Rho激酶抑制剂与糖尿病心肌病第10页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病(1) ROCK抑制剂与动脉粥样硬化第11页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病（2）ROCK抑制剂与冠心病 Masumoto等发现，对冠脉痉挛性心绞痛患者，冠脉内给予Fasudil 可明显减轻Ach诱发的冠状动脉收缩，防止胸痛发作，而对血压没有明显影响。第12页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病 Otsuka等人在为稳定型心绞痛患者行冠脉造影时，首先冠脉内给予硝酸甘油200μg，而后给予fasudil 30mg静脉输注，分别测量管腔狭窄处直径，发现fasudil明显扩张狭窄处的管径，其效果优于硝酸甘油。第13页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病在日本进行的一个多中心Ⅱ期临床试验评估了口服fasudil对于劳力型心绞痛患者的疗效。结果显示长期服用fasudil可以改善患者的运动耐力，且存在量效关系。同时患者对药物的耐受性良好，未出现严重的不良事件。新近，Kikuchi等人已将血循环中中性粒细胞上ROCK的活性作为心绞痛诊断和病情评估的指标。第14页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病（３）ROCK抑制剂与高血压病在高血压大鼠模型中，短期给予Y-27632，能够以剂量依赖的方式显著地降低血压，这提示ROCK的激活包含在高血压的发病机制中。研究发现将fasudil应用于高血压病的患者，可以增加患者的前臂血流量，降低前臂血管阻力，而对正常人血管则没有扩张作用。第15页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病（４）ROCK抑制剂与肺动脉高压(PAH)研究证实：ROCK介导的ECs功能失调、VSMCs 的过度收缩和增殖、炎性细胞浸润等都参与了PAH的形成。Fukumoto等人给9例严重PAH患者静点fasudil (30mg for 30min)，结果发现fasudil能够降低肺动脉压力，增加心脏指数，明显降低肺血管阻力，且未引起低血压等付作用。第16页/共49页ROCK抑制剂与心血管疾病小结：大量动物实验和临床研究表明：ROCK抑制剂在防治心血管疾病方面具有巨大的潜力，已成为新药研发的热点。有更多的研究正在证实ROCK抑制剂的用途及其安全性。ROCK抑制剂的高选择性将会减少其相关的毒付作用。目前正在