药理学教案-氨基糖苷类抗生素.docVIP

氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） [目的要求] 1. 掌握氨基糖苷类抗生素的共性； 2. 掌握链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星等药的抗菌谱,适应证及不良反应； 3. 了解该类药物应用注意事项及药物的相互作用。 [教学时数] 2 学时 [教学内容] 1．氨基糖苷类抗生素的共性：体内过程，抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及主要不良反应； 2．常用氨基苷类抗生素的作用及临床应用特点；如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、大观霉素、新霉素等的抗菌特点及应用。 [教学重点] 1. 氨基苷类抗生素的共性； 2. 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素等的作用及应用特点 [教学难点] 1. 氨基苷类抗生素的抗菌作用机制，并理解氨基苷类抑制细菌蛋白质合成的全过程产生杀菌作用； 2. 细菌对氨基苷类的耐药机制 [教 材] 全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版 第四十一章 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 氨基苷类是临床上常用的一类抗生素，其基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成，故取名氨基苷类。根据其来源不同可分为： 从链霉菌的培养液中获得的链霉素、卡那霉素、 新霉素、妥布霉素、大观霉素等 天然的氨基苷类： 从小单胞菌属获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星、 福提米星等； 半合成氨基苷类： 由某些天然氨基苷类经改造结构获得，主要有来源于卡那霉素的阿米卡星，来源于西索米星的奈替米星，还有来源于庆大霉素B的异帕米星等。 一、氨基糖苷类抗生素的共性 1. 有相似的体内过程（ADE） 由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱， 因此 A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药 D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高； E（elimination）在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。 2. 抗菌谱相似 ? 对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差； ? 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌无效； ? 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效，如庆大霉素、妥布霉素、小诺米星、西索米星、阿米卡星等； ? 部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星； 阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效。 3. 抗菌机理相似 氨基苷类为静止期杀菌药，其作用机制是抑制细菌蛋白质的合成； 并破坏细胞膜的完整性。 （1）抑制蛋白质合成的多个环节（起始、延伸、终止）即全过程： ? 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成； ? 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，合成异常无功能或毒性的蛋白质，； ? 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S核糖体的解离。 （2）破坏细胞膜的完整性，使菌体内的生命物质外漏致细菌死亡。 4. 细菌对氨基苷类易产生耐药性，其机制为： ? 产生钝化酶：是细菌对氨基苷类耐药的重要机制，如产生磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等分别使氨基苷类分子中的游离羟基磷酸化、核苷化和游离氨基乙酰化，从而使其失去抗菌活性。 ? 细胞膜通透性下降：是细菌耐药的另一原因，如铜绿假单胞菌对链霉素的耐药； ? 改变靶位：与氨基苷类结合的P10蛋白结构改变，使药物不能与其结合； ? 缺乏主动转运功能：氨基苷类抗生素进入细菌体内是一个需氧耗能的过程，厌氧菌细胞膜缺乏主动转运泵，故对氨基糖苷类天然耐药。 5. 主要不良反应相同 （1）耳毒性：损害第8对脑神经，包括前庭损害和耳蜗损害， 前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋； 预防：? 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， ? 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， ? H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。 （2）肾毒性：表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重者可产生氮质血症、肾功能减退甚至无尿； 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等； （3）肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致； 抢救：一旦发生可采用新斯的明和钙剂对抗。 （4）变态反应：表