药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物.pptVIP

第一页，共三十一页，2022年，8月28日 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 Parkinson病（PD） 　　PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。 Alzheimer病(AD) 　　AD是一类以渐进性痴呆和脑皮质萎缩为主要特征的老年性疾病。 Huntington病（HD） 　　HD是以成年期发病的运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节的退行性变。 第二页，共三十一页，2022年，8月28日 发病原因 几种假说： 1.兴奋毒性(Excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动 AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激 活电压依赖性钙通道，钙超载 2.细胞凋亡(Apoptosis)：因某种特殊生长因子缺乏改变了基 因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白” 3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱 导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、 生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡 第三页，共三十一页，2022年，8月28日 第一节 抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs） 第四页，共三十一页，2022年，8月28日 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 又称震颤麻痹（Paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 根据病因分为 原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism） 第五页，共三十一页，2022年，8月28日 Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） 第六页，共三十一页，2022年，8月28日 ⑴ 静止性震颤 “搓丸样”动作 ⑵ 肌肉僵直 “面具脸” 、“齿轮状强直” ⑶ 运动障碍 “主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调” ⑷ 共济失调 “姿势与平衡异常”，“三屈征”；“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起 PD的主要临床症状 第七页，共三十一页，2022年，8月28日 第八页，共三十一页，2022年，8月28日 纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N putamen caudate nucleus striatum 第九页，共三十一页，2022年，8月28日 Dopamine deficiency in PD 发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺有关 脊髓前角运动神经元 抑制 胆碱能神经通路 脊髓前角运动神经元 兴奋 第十页，共三十一页，2022年，8月28日 第十一页，共三十一页，2022年，8月28日 Medical Therapies of PD DA + 药物 Ach 增强DA的功能 Ach DA 药物 拮抗Ach的功能 DA + 药物 Ach 药物 联合用药 第十二页，共三十一页，2022年，8月28日 Drugs treated on PD —左旋多巴（多巴胺前体药） —卡比多巴（左旋多巴增效药） —司来吉兰（MAO-B抑制剂） —溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂） —金刚烷胺（促多巴胺释放药） 苯海索、苯扎托品、丙环定 DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) Ach：(Anticholinergic therapy) 第十三页，共三十一页，2022年，8月28日 左旋多巴（Levodopa，L-dopa） ——多巴胺前体药 治疗作用 多巴脱羧酶 多巴胺 L-dopa Pharmacokinetics 外周不良反应 L-dopa 口服 被外周MAO （MAO-A）代谢 在肠壁内 多巴脱羧酶 多巴胺 在外周细胞 （胞浆） 进入循环、 外周组织 高香草酸，苦杏仁酸 极少量（1%） 进入中枢 脑内 第十四页，共三十一页，2022年，8月28日 药理作用和临床应用 治疗各种类型的PD　 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA 的作用，降低肌张力。 特点： （1）显效慢，2～3周显效，1～6个月后疗效最强； （2