化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分.pptVIP

实例1:XXX注射液 德国STADA Pharm GmbH进口,说明书中辅料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代处方); 苯甲醇:局部麻醉作用,提高im, iv耐受性 80年代修改处方 ---乙二胺→氨基丁三醇 ---删除苯甲醇 ---降低丙二醇用量 新处方制剂提高了局部耐受性 工艺改进:控制注射用水中氧含量,充氮气 国内仿制产品----仍采用60年代已被淘汰的处方 第一百五十八页，共二百三十二页。 实例2: 某薄膜衣片 本地化生产 处方工艺:微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等,同国外公司; 湿法制粒工艺, 同国外公司;主要问题: 原辅料由国内提供, 质量不同. 经40℃/RH75%加速6个月,三批样品有关物质增加幅度高于国外产品. 第一百五十九页，共二百三十二页。 实例3. 某薄膜衣片 本地化生产 处方工艺与国外产品一致 包衣设备与国外产品不一致 本地化--- 普通“荸荠”型包衣机 国外---高效包衣机 主要问题: 干燥效果差而影响片剂水分含量,导致加速试验中杂质增加快. 第一百六十页，共二百三十二页。 情况之二: 可获得被仿品辅料的种类, 但用量未知 ---重点了解,考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据 ---进行用量筛选优化研究 第一百六十一页，共二百三十二页。 实例.盐酸XXX片 组成成分 作 用 盐酸XXX 原料药 乳糖 填充剂 淀粉 填充剂、崩解剂、淀粉打浆后可做粘合剂 微粉硅胶 助流剂 硬脂酸镁 润滑剂 市售品说明书中［成分］中表明： 本品每片含:盐酸XXX30mg 辅料为：乳糖、淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁 第一百六十二页，共二百三十二页。 粘合剂的筛选---粘合剂浓度的筛选 淀粉浆浓度不同的处方设计表 原辅料名称 原辅料用量（mg/片） 处方I 处方II 处方Ⅲ 盐酸XXX 30 30 30 乳糖 165 165 165 淀粉 40 38 36 5%淀粉浆 适量 － － 10%淀粉浆 － 适量 － 15%淀粉浆 － － 适量 微粉硅胶 2.4 2.4 2.4 硬脂酸镁 2.4 2.4 2.4 第一百六十三页，共二百三十二页。 考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度 淀粉浆浓度不同对制剂性能的影响 处方 淀粉浆浓度 崩解时间（秒） 硬度（kg） 脆碎度(%) Ⅰ 5% 57 4.09 0.32 Ⅱ 10% 95 5.65 0.22 Ⅲ 15% 141 7.49 0.14 结论:随着淀粉浆浓度的增大，片剂硬度相应大，脆碎度减少， 但崩解速度也变慢。综合考虑各因素，选择５%淀粉浆作为本品的粘合剂。 第一百六十四页，共二百三十二页。 粘合剂用量的考察 淀粉浆用量不同的处方设计表 原辅料名称 原辅料用量（mg/片） 处方I 处方II 处方Ⅲ 盐酸XXX 30 30 30 乳糖 165 165 165 淀粉 40 40 40 5%淀粉浆（按干淀粉计） 2.4 3.6 4.8 微粉硅胶 2.4 2.4 2.4 硬脂酸镁 2.4 2.4 2.4 第一百六十五页，共二百三十二页。 结论: 随着5%淀粉浆用量的增大，片剂的硬度加大，崩解时间延长，脆碎度减小，淀粉浆用量（以干淀粉计）为1%与1.5%时崩解时间无明显差异。1.5%的用量时各检测指标更接近市售品，且制得的软材干湿程度适宜。因此，确定5%淀粉浆用量以1.5%左右为准。 考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度 淀粉浆用量不同对制剂性能的影响 处方 5%淀粉浆用量 崩解时间（秒） 硬度（kg） 脆碎度(%) Ⅰ 1.0% 52 3.83 0.31 Ⅱ 1.5% 54 4.80 0.29 Ⅲ 2.0% 78 6.47 0.21 第一百六十六页，共二百三十二页。 情况之三: 处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代 面临较大的风险﹗ 认识风险的来源--- 原辅料来源不同 原辅料质量不同 处方组成不同 制备工艺不同 产品质量不同 第一百六十七页，共二百三十二页。 控制风险的手段 ---对原辅料的来源与质量严格控制 ---按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证 ---与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同” ---与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的 “等效” 第一百六十八页，共二百三十二页。 如：固体口服制剂处方研究过程中重点关注 溶出度的比较研究：