(17)--9-6生物碱的碱性天然药物化学.pptVIP

（五）生物碱的化学性质和反应1．碱性 （1）碱性的产生及其强度表示 氮原子上的孤电子对能接受质子而显碱性。 碱性强度与pKa值关系： pKa?2（极弱碱）、pKa 2?7（弱碱）、pKa 7?12（中强碱）、pKa? 12（强碱）。 1．碱性（1）碱性的产生及其强度表示 碱性基团的pKa值大小顺序一般是： 胍基?季铵碱(pKa? 11)?脂胺类，脂氮杂环类（pKa 8?11）?芳胺类，芳氮杂环类（pKa 3?7）?两个以上的氮杂环类（pKa ?3）? 酰胺基（中性）。 （五）生物碱的化学性质和反应1．碱性（2）碱性与分子结构的关系 1）氮原子的杂化度 2）诱导效应 3）诱导-场效应 4）共轭效应：苯胺型 、烯胺型 、酰胺型 5）空间效应 6）分子内氢键形成 1）氮原子的杂化度生物碱分子中氮原子的孤电子对在有机胺分子中为不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升高而增强，即sp3＞sp2＞sp。四氢异喹啉（SP3 pKa9.5） 异喹啉（SP2 pKa5.4） 氰类、重氮盐类（SP 中性 ） 罂粟碱 pKa6.13 可待因 pKa8.15烟碱 N(1) pKa3.27 N(2) pKa8.04小檗碱 pKa11.5 2）诱导效应　生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到氮原子附近供电基（如烷基）和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电基使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电基使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。 麻黄碱（pKa9.58）（甲基供电诱导效应） 去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应） 苯异丙胺（pKa9.80）（无羟基的吸电作用） 醇胺型小檗碱 季胺型小檗碱 氮杂缩醛 3）诱导-场效应金雀花碱 4）共轭效应　 生物碱分子中氮原子的孤电子对与π-电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。 环己胺 （pKa10.64） 苯胺 （pKa4.58） NNCH3CH3NHCOOCH3CH3NH2NH213pKa 1.76 ，pKa 7.88毒扁豆碱 苯胺型：毒扁豆碱（physostigmine）分子中的N1和N2碱性相差悬殊，前者为pKa 7.88，后者仅为1.76。pKa N1= 7.88pKa N2 = 1.76 烯胺(enamines)型:仲烯胺（R或R’=H）A的共轭酸B极不稳定，平衡向C发展，碱性较弱。反之，如叔烯胺 (R,R’为烷基)A的共轭酸B比较稳定，平衡易向B进行，碱性较强。 烯胺(enamines)型 酰胺型：若氮原子处于酰胺结构中，由于氮原子孤电子对与酰胺羰基的p-π共轭效应，其碱性很弱。秋水仙碱 4）共轭效应 茶碱、可可碱不但没有碱性，相反能溶于氢氧化钠中成盐＋ NaOH 但胍例外，由于接受质子后形成季铵离子，故呈强碱性。 5）空间效应　氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。 莨菪碱 pKa9.65 东莨菪碱 pKa7.5 5）空间效应C-19与C-20单键对孤对电子有位阻，碱性减弱。 6）氢键效应　 当生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基，并处于有利于形成稳定的分子内氢键时，氮上的质子不易离去，碱性强。 6）氢键效应 和钩藤碱pKa6.32异和钩藤碱pKa5.20 常见生物碱碱性规律：胍 季铵碱 烷胺类（仲胺，叔胺） 芳胺类（芳杂环） 酰胺类 （pKa 13.6） 小檗碱（11.5） 四氢异喹啉（9.5） 异喹啉（5.4） （pKa 2） 共轭酸高度 离子型 SP3杂化 SP2杂化 P—π共轭 共振稳定性 类似无机碱 （无双键） （有双键）