关于一般药理、急性毒性和长期毒性研.pptVIP

2005年发布： 《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》 《化学药物一般药理学研究技术指导原则》 计划修订、合并、补充： 《药物安全药理学研究技术指导原则》 一般药理学 第三十页，共八十页。 概念 急性毒性试验研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，观察一定时间内所产生的毒性反应 Acute toxicity test 急性毒性试验 Single dose toxicity test 单次给药毒性试验 单剂量毒性试验（×） 急性毒性试验 第三十一页，共八十页。 急性毒性试验 Single Dose Toxicity Test 王庆利 药品审评中心药理毒理学部 第三十二页，共八十页。 急性毒性试验意义的历史演变 OECD 1987 多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50 标化药物强度 计算药物的治疗指数 是后续重复给药毒理试验剂量选择的参考 获得一些生物利用度的信息 试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的症状，为临床毒副反应监测提供参考 急性毒性试验 第三十三页，共八十页。 随着科学的进步，越来越多的新药研发机构和管理当局意识到了经典的急性毒性试验存在的局限性 提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择 从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值 通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大 人和动物对药物的敏感性差别很大 不必要的动物和资源的浪费 急性毒性试验 第三十四页，共八十页。 对于新药开发来说，急性毒性试验通常没有必要求出精确的LD50值，所要关注的是动物出现的毒性及与剂量间的量效关系，在啮齿类动物中不再需要给以致死水平的剂量 但特殊的情况下，从科学的角度需要测定LD50值，如细胞毒类抗癌药物，通常用LD50的1/10来估计I期临床试验的安全起始剂量 急性毒性试验 第三十五页，共八十页。 1991第一届ICH会议 经典的LD50 测定已不再是正式要求了 建议进行逐渐增加剂量的耐受性研究以监测不同剂量下的毒性反应 建议采用两种哺乳动物 可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求 急性毒性试验 第三十六页，共八十页。 基于上述科学认识和国内的研发实际，2005年起草发布了当前的技术指导原则 《化药药物急性毒性研究技术指导原则》 《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》 急性毒性试验 第三十七页，共八十页。 观察时间及指标 急性毒性观察为全程观察 时间为14天。以便能观察到毒性指征出现的时间及其恢复时间，死亡时间等 指标包括一般指标、死亡、体重变化等 急性毒性试验 第三十八页，共八十页。 观察时间及指标 记录所有死亡、临床症状，临床症状开始的时间、严重程度、持续时间、是否可逆 对于所有的动物均应进行大体解剖 任何器官出现体积、颜色、纹理改变时，均应记录并进行组织病理学检查 急性毒性试验 第三十九页，共八十页。 数据分析及评价 判断每种反应的量效关系及随时间的变化 判断各种反应可能涉及的器官、组织或系统等，根据病理结果，初步判断毒性靶器官 判断动物对受试物的耐受性、最大无反应剂量、最小毒性反应剂量、近似致死剂量等，初步判断药物安全范围 对于需要测定LD50值的药物，采用合理的统计学方法求算LD50值 急性毒性试验 第四十页，共八十页。 动物种属 “一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物进行急性毒性试验。若未采用非啮齿类动物进行急性毒性试验，应阐明其合理性” 急性毒性试验 第四十一页，共八十页。 动物种属 啮齿类与非啮齿类对药物的敏感性明显不同 研究证实非啮齿类与人体的相关性一般更好 从代谢的角度考虑，非啮齿类可能为更敏感动物，且从反映药品安全性特点角度考虑非啮齿类可能更敏感 国外在急性毒性试验前往往已完成了非啮齿类动物数日（3-5日）重复给药的剂量探索试验。即已反映了非啮齿类的急性毒性。而从我国实际情况来看，还有些差距 急性毒性试验 第四十二页，共八十页。 试验方法 近似致死剂量法 最大给药量法 固定剂量法（Fixed-dose procedure） 上下法（阶梯法，序贯法，Up and down method） 累积剂量设计法（金字塔法，Pyramiding dosage design） 半数致死量法 急性毒性试验 第四十三页，共八十页。 进展 LD50值的不确定性 试验结果数学处理后计算产生的一个数值 不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，可达2.44 ~ 8.38倍 从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以得出类似结论 急性毒性试验 第四十四页，共八十页。 昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同