毒作用分子机理.pptxVIP

毒作用分子机理第1页/共51页 2023/5/112毒性作用的机制 污染物的毒作用机理污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生物效应的生物化学和生物物理学过程。靶位点学说受体学说共价结合学说自由基作用学说 第2页/共51页 2023/5/113靶位点学说当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学效应的基础。第3页/共51页 2023/5/114靶位点学说靶位点的位置和结构污染物及其代谢产物与生物体接触的部位许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用，多发生在与生物体直接接触的部位；生物转运和生物转化过程所发生的部位百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造成肺部损伤第4页/共51页 2023/5/115靶位点学说靶位点的功能肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝细胞的损伤。CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、突变和肿瘤细胞形成和发展肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤第5页/共51页 2023/5/116靶位点学说靶位点的功能靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物的敏感性或耐受性也不同。不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解中间代谢产物的酶—眼成为靶位点 第6页/共51页 2023/5/117受体学说受体存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。生物活性物质能引起生物效应的各种物质内源性活性物质神经递质、激素、抗体等外源性活性物质食物、药物和毒物第7页/共51页 2023/5/118受体学说配体对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。反应体受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。反 应 体离子或分子传输酶的灭活或激活神经递质或激素释放 生 物 效 应生物膜配 体受 体识别换能放大第8页/共51页 2023/5/119受体学说作用机制（引发生物效应的过程）受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 细胞内的第二信使环磷腺苷(cAMP)、钙离子 第9页/共51页 2023/5/1110受体学说作用机制（引发生物效应的过程）腺苷环化酶（C-AMPase）：毒物?C-AMPase活化?催化ATP ?C-AMP（环腺苷酸，第二信使） ?催化蛋白质磷酸化?膜透性等改变?有关的生物效应第10页/共51页 2023/5/1111受体学说作用机制Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内10-7 ~ 10-6 mol/L。M + Acceptor ? 激活磷脂酶?磷脂酸肌醇水解? Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）?钙调蛋白复合物?系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等?在不同的组织产生不同的生物效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏死)。第11页/共51页 2023/5/1112共价结合学说在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能，引起一些列的有害生物效应。该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢产物发生不可逆的共价结合。第12页/共51页 2023/5/1113共价结合学说 与蛋白质(酶)的共价结合与核酸的共价结合与脂质的共价结合第13页/共51页 2023/5/1114共价结合学说 各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合，最终抑制这些蛋白质的功能。与结构蛋白结合蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称为结构蛋白。细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物的毒作用。醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养物