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ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药 口服完全吸收 6、青霉素类药物的构效关系 四元环骈五元环是活性必需，骨架上存在三个手性中心 C2-COOH是必需基团，可 进行成酯修饰，醇失活 6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、 不耐酶和不耐酸等问题 C6-α-H的取代 活性降低，换成 -OMe, 具有耐酶 特点 7、半合成青霉素的方法 原料：6-APA 缩合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法 Ⅱ、头孢菌素类(Cephalosporins) 7-ACA 结构特点：比青霉素类稳定 （1）四元环并六元环，环张力比青霉素小 （2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭 （一）容易失活 一、头孢菌素C 1、C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接 受亲核试剂开环失活 2、C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯， 无活性 （二）优点 过敏反应发生率低，与青霉素很少交叉过敏。 稳定，毒性小，耐酸，耐酶 （三）缺点 抗菌谱窄，制菌力差 （四）结构改造 IV、影响效力和改变药物动力学 I、抗菌谱决定基团 II、可以耐酶 III、增加抗菌效力 1、7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮 杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱， 增强抗菌效力。如第一代药物 头孢噻啶(Cefaloridine) ⅰ、对I 部位进行改造 头孢噻酚(Cefalothin) 对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性 菌的抵抗力弱 2、7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌 谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅 改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴 性菌和绿脓杆菌都有效 头孢氨苄(Cefalexin) 先锋霉素4，头孢力新 (6R,7R) 用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等 部位的治疗。 C3侧链易代谢成去乙酰 氧基代谢物，失活。因此换 成甲基，才得到前者 头孢克洛(Cefaclor) 口服给药 3、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对β-内酰胺酶 的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代 头孢噻肟钠(Cefotaxime) 顺式的甲氧肟基 2-氨基噻唑 性质： 结构中顺式构型的甲氧肟基，在光照下变成反式 trans，活性下降，其钠盐水溶液在紫外光照射下转化 速度非常快，需避光保存，临用前加注射水溶解后立 即使用 临床应用： 对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤 其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌也有强抑制作用。 主要用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼 吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 ⅱ、对IV 进行改造 1、7位不变，3位取代基不同，增强了抗菌活性 头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢甲肟(Cefmenoxime) 2、第四代头孢大多数在3-位带正电荷的季胺基团，有 较强的抗菌活性 头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime) ⅲ、 2-COOH作前体药物修饰，延长药物作用时间 头孢他美酯(Cefetament Pivoxil) ——第三代口服头孢类 ⅳ、对II 进行改造，7-α-OMe的引入,可以耐酶 ⅴ、对III改造，利用电子等排原理， 5-S更换成氧或碳， 得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用 头孢西丁(Cefoxitin) 拉氧头孢(Latamoxef) 第一个用于临床的氧头孢烯类 临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等 （五）头孢菌素的半合成方法 母核：去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA） PG扩环得到的 Ⅲ、非典型β-内酰胺类及 β-内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam） 单环类:单环β-内酰胺（monobactam） （一）β-内酰胺酶抑制剂 细菌能产生一种β-内酰胺酶使抗生素未发挥作用之前 就被钝化，利用β-内酰胺酶抑制剂增强其治疗作用 克拉维酸(棒酸) β- 内酰胺与氢化 异恶唑并合 抗菌活性弱 ——氧青霉素类 奥格门汀(Augmentin): 克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂 舒巴坦(Sulbactam) β- 内酰胺与五元 噻唑环并合 青霉烷砜 舒他西林（sultamicillin） 氨苄西林与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药。 具有抗菌和抑制β- 内酰胺酶双重作用 三唑巴坦（tazobactam） （二）单环β-内酰胺 特点： 结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏， 而且对酶很稳定，抗菌谱窄 诺卡霉素（nocardicins）