FUNDC1在肾脏疾病中的研究进展.docx

? ? FUNDC1在肾脏疾病中的研究进展 ? ? 安菲，王丽妍，刘文虎 (首都医科大学附属北京友谊医院肾内科，北京 100050) 肾脏作为机体的重要器官，高度依赖三羧酸循环生成的大量ATP来满足细胞的代谢所需。线粒体作为细胞的能量中心，其功能障碍可导致肾脏疾病的发生。肾脏疾病早期多具有隐匿性，未经发现及诊治可发展至慢性肾脏疾病，给家庭和社会带来巨大的经济和医疗负担。根据世界卫生组织统计，2012年有864 226例死亡病例(占全世界死亡人口的1.5%)归因于肾脏疾病[1]。随着人口老龄化的加剧，慢性肾脏疾病的死亡率仍会持续上升，预计2030年将达到14/10万[1]。目前寻找针对肾脏疾病的新型诊断和治疗方法是迫切需要解决的问题。FUN14结构域蛋白1(FUN14 domain containing 1，FUNDC1)最初作为一种新型的线粒体受体蛋白，因其能介导缺氧诱导的线粒体自噬而被发现[2]。随后，大量研究证明FUNDC1在心血管疾病、神经系统疾病及其他系统肿瘤中均发挥重要作用[3-5]。近年来发现，FUNDC1与肾脏疾病也有密切关联，可通过调控FUNDC1来改善线粒体功能障碍，其可能成为治疗肾脏疾病的分子靶点。现就FUNDC1在肾脏疾病中的研究进展予以综述，以期为肾脏疾病的相关研究提供理论基础。 1 FUNDC1的基本结构和功能 1.1FUNDC1的基本结构 FUNDC1包含155个氨基酸，含有3个α螺旋跨膜结构域，其中C端插入线粒体膜间隙内，N端暴露于细胞质中。N端氨基酸序列中包含Y(18)xxL(21)基序，这是一段特征性的微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)相互作用区，FUNDC1通过LC3相互作用区与LC3相互作用发挥生理功能。通过分馏实验和针对FUNDC1的特异性抗体免疫染色显示，内源性FUNDC1只定位于线粒体，该受体在高等真核生物中高度保守，并且在大多数组织中高表达[2]。 1.2FUNDC1参与线粒体-内质网之间的相互作用 细胞器间存在着复杂的信号网络，通过这些网络使各个独立的细胞器建立联系，最终完成细胞整体的生物学功能。Wu等[6]发现FUNDC1是一种新的线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM)结构偶联蛋白，在缺氧条件下通过与内质网钙联蛋白相互作用在MAM中富集。MAM是线粒体外膜和内质网膜间的一种紧密接触，是两者发生钙信号转导、线粒体自噬、脂质代谢、炎症、氧化应激和细胞凋亡等功能的交互平台[7]。有研究证实，FUNDC1是MAM形成的必要条件，FUNDC1的消融导致MAM蛋白丰度降低以及线粒体和内质网之间的分离，而FUNDC1与内质网肌醇1，4，5-三磷酸2型受体相互作用构成了蛋白-蛋白桥，连接内质网和线粒体，同时通过内质网肌醇1，4，5-三磷酸2型受体调控MAM相关的钙分布[8]。因此，FUNDC1通过MAM功能平台实现了调节线粒体与内质网相互作用的功能。 1.3FUNDC1参与线粒体的质量控制 线粒体质量控制机制是多层次的，包括线粒体蛋白质、细胞器和细胞水平。这类机制由两种相反的作用调节，即线粒体的生物发生和受损线粒体的消除，两者共同维持线粒体数量及质量的相对稳定。线粒体消除包括线粒体融合/分裂和线粒体自噬，线粒体融合/分裂可以分离受损线粒体，并维持线粒体成分(如DNA、蛋白质和代谢物)的平衡，线粒体自噬过程负责受损线粒体的降解及再循环[9]。 目前的研究证实，线粒体自噬主要分为两条经典途径：磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的激酶1/Parkin介导的泛素依赖途径和线粒体受体蛋白介导的非泛素依赖途径，FUNDC1即是不依赖泛素介导的线粒体自噬受体蛋白之一[10]。缺氧刺激时FUNDC1的N端LC3相互作用区去磷酸化，LC3相互作用区与LC3相互作用增强，使线粒体选择性地结合到LC3结构的隔离膜中，随后通过溶酶体去除线粒体[2]。动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)、视神经萎缩蛋白1分别是介导线粒体分裂和线粒体融合的主要蛋白，应激条件下，FUNDC1通过去磷酸化促使与视神经萎缩蛋白1的解离以及与Drp1的结合，打破线粒体分裂及融合的平衡，使线粒体分裂成碎片[11]。有研究证明，在缺氧条件下，FUNDC1通过与钙联蛋白的作用在MAM中富集，随着线粒体自噬的进行，FUNDC1/钙联蛋白的关联性减弱，暴露的细胞质环与Drp1相互作用，Drp1因此被招募到MAM中，进而驱动线粒体分裂以响应缺氧应激[12]。在缺氧细胞中敲除FUNDC1、Drp1或钙联蛋白可观察到伸长的线粒体数量