RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展.docxVIP

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? ? RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展 ? ? 梅良伟 桑文华 陈富春 李晓春 王登峰 吴卓 穆佐洲 邵海龙 1.陕西省第四人民医院骨科,陕西 西安 710043 2.陕西省第四人民医院病理科,陕西 西安 710043 健康骨骼通过骨的重塑来维持,首先由破骨细胞行使骨吸收功能形成骨吸收陷窝,接着成骨细胞在腔隙内重新成骨,这是一个动态平衡的过程[1]。因此,破骨细胞和成骨细胞的结合在空间和时间上都受到严格的调控。破骨细胞是一种具有骨吸收功能的多核巨细胞,其主要来源于骨髓中形成的造血前体细胞。M-CSF和RANKL由成骨细胞或骨细胞表达,为破骨前体细胞分化为成熟破骨细胞所必需[2]。M-CSF刺激破骨前体细胞表面表达RANK(由Tnfrsf11a编码),进而使RANKL与其受体RANK结合。Tnfsf11或Tnfrsf11a基因缺失的小鼠表现为严重的石骨症,同时伴有因破骨细胞完全死亡而导致的牙齿脱落缺陷[3]。RANKL-RANK信号也受到骨保护素(osteoprotegerin,OPG)(Tnfrsf11b编码)的负调控,OPG是RANKL的一个可溶性诱导受体,能够阻碍RANKL与RANK的结合[4]。 RANK是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一名成员,它缺乏激活下游信号分子所需的内在酶活性。因此,RANK必须通过募集配体分子例如TNFR相关性因子(TRAFs),进而激活MAPKs和NF-κB传导细胞内信号[5]。RANK信号调控下游信号,从而导致单核细胞/巨噬细胞前体细胞向破骨细胞谱系的分化和成熟破骨细胞的激活。 在RANK信号的起始步骤,RANKL与相应的受体RANK结合导致衔接蛋白如TRAF6的募集,从而形成RANK三聚体,同时快速激活MAPKs、NF-κB和AP-1[6]。继而通过激活AP-1和协同刺激信号介导的细胞内Ca2+振荡,放大 NFATc1进行信号传递[7]。最终,活化的NFATc1促使破骨细胞基因转录从而调控破骨细胞的多核和骨吸收功能。本文中笔者主要阐述目前已知的在这一过程中所涉及的分子机制,以及近期关于RANK信号调控破骨细胞的新发现。 1 RANK信号和TRAF衔接蛋白 RANKL与RANK结合促使RANK形成三聚体并募集衔接蛋白—TRAF6,从而启动下游信号的级联放大反应。TRAF家族的其他成员如TRAF2、TRAF3和TRAF5,也可以与RANK结合激活破骨细胞分化所需的转录因子。然而,对TRAF6缺陷小鼠的研究[8]表明,TRAF6是主要的衔接蛋白,主要负责RANKL激活引起的信号级联反应。活化的TRAF6通过激活IκB激酶(IKK)复合体或者非典型蛋白激酶C(aPKC)或TGFβ活化激酶1(TAK1)依赖的磷酸化刺激NF-κB的激活,同时这也是一个需要IKKγ(也被称为NEMO)泛素化以实现最佳激活的过程[9]。支架蛋白p62结合到TRAF6并与aPKCs相互作用,导致多聚蛋白复合物的形成并调节IKKβ[9]。TRAF6还可与TAK1、衔接蛋白TAK1结合蛋白1(TAB1)和TAB2形成复合物[10]。激活后,TAK1使IKK复合物磷酸化,从而进一步激活NF-κB通路[11]。NF-κB信号对破骨细胞的形成至关重要,有研究表明,NF-κB p50/p52双敲除小鼠因无法生成破骨细胞而表现出严重的骨硬化性疾病[12]。AP-1转录因子包括Fos(c-Fos、FosB、Fra-1和Fra-2)、Jun(c-Jun、JunB和JunD)和ATF(ATFa、ATF2、ATF4和B-ATF)家族成员的激活也是通过衔接蛋白诱导c-Fos实现[13]。c-Fos基因敲除小鼠表现为严重的骨硬化病[14]。这些结果表明,转录因子如NF-κB和AP-1是早期RANKL信号通路重要的下游靶点。衔接蛋白的募集也导致MAPKs的激活,包括c-Jun氮端激酶(JNK)、p38、细胞外信号调节激酶和Akt/PKB[15]。近期有研究[16]发现,激活的C激酶1受体(RACK1)为Trp-Asp40(WD40)重复蛋白家族的一名成员,是破骨细胞分化的必要条件。RACK1充当支架蛋白将TRAF6-TAK1复合物与MKK6而不是MKK3相结合,通过选择性地促进p38的激活在RANKL诱导的破骨前体细胞向破骨细胞分化过程中起重要作用。此外,考虑到RACK1在RANKL诱导下的表达方式及其与β1、β2整合素亚单位和c-Src之间的关系,RACK1可能参与到破骨细胞的骨吸收功能阶段。其他研究[17]表明,Akt、JNK和NF-κB通路的激活需要生长因子受体结合蛋白2(Grb2)—相关性结合-2(Gab2)。此外,磷脂酶Cγ2(PLCγ2)与Gab2形成复合物进而使Gab2磷酸化,同时调节RANK募集Gab2。L

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