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世界第一次静脉给药制剂AB型流感病毒治疗药物帕拉米韦水合物 (Peramivir hydrae)
帕米林颗粒是由美国bioshinti致动器开发的一种新型环戊烷抗流感病毒药物，用于储存糖蛋白酶。这是世界上第一个静脉药物。日本盐义制药公司从美国bioshinti致动器厂购买了该产品，并将其用作流感病毒感染的治疗药物。日本商品名:RAPIACTA
1 本品的生产与销售情况
本品是美国Bio Cryst公司开发的以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷类抗流感病毒制剂, 能抑制流感神经氨酸酶 (NA) 间相互作用, 阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的释放和增殖, 达到防治A型、B型流感的作用。日本盐野义制药株式会社自美国Bio Cryst公司引进本品 (拥有在日本及台湾生产和销售本品的权利, Bio Cryst则保留在美国生产本品的权利) 后将其作为流感病毒感染症治疗药物于2007年在日本国内进行开发。随着新型流感病毒 (H1N1) 在全球肆虐, 对治疗药物的需求迫在眉睫。在这种形势下, 日本厚生省将盐野义公司2009年10月提交的本品生产销售申请案认定为优先审批项目, 并于2010年1月13日在全球率先批准本品在日本生产销售, 从申请到批准, 仅仅用了3个月时间, 表明本品对新型流感的疗效值得期待, 也反映出市场对新型流感病毒感染症治疗药物的迫切需求。
2010年1月27日, 本品在日本上市销售。此次本品获批适用范围为成人流感病毒感染时单剂给药, 高危患者单剂给药及多剂给药。另外, 针对本品儿童用药, 以儿童为对象进行的临床试验业已结束, 盐野义公司正在为年内本品儿童用药的追加申请而努力。截至2010年1月, 本品在美国作为药品尚未获得FDA正式批准, 故日本盐野义制药获批的本品仍属世界首个静脉途径用药的流感治疗药物, 被认为对日本的流感治疗贡献巨大。该公司预计本品将产生的年销售额至少有50亿日元。
应美国疾病预防控制中心 (Centers for Disease Control, CDC) 的要求, 2009年10月23日, 美国FDA给予Bio Cryst公司研发中的本品紧急使用授权 (Emergency Use Authorization, EUA) , 特别指出2009年度H1N1流感确诊病例或疑似病例 (包括某些成人及儿科患者) 住院后可接受NA抑制剂帕拉米韦静脉用药治疗。美国FDA仅授权帕拉米韦静脉注射用于认为静脉注射用药有“临床合理性”的住院患者, 临床合理性的判定标准为:口服或吸入性抗病毒疗法对患者病情无效;除静脉途径用药外, 医生认为使用其他任何用药途径均不可靠或不可行;鉴于其他情况, 根据临床判断, 适宜静脉用药治疗——仅针对成人患者。在帕拉米韦静脉用药之前, 必须至少满足上述3项标准之一方可在紧急使用授权下用药。医护人员必须将不良事件和各种与帕拉米韦关联的用药失误在出现不良反应的7 d内报告至FDA的医学监视系统, 这也是紧急使用授权的一部分内容。
2 药物合成
(-) -2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮 (Ⅰ) 用盐酸甲醇溶液开环制备甲酯 (Ⅱ) , 用Boc
3 有效配伍
3.1 iiiirphosph东南角活性物质
本品选择性抑制人A型及B型流感病毒的NA, 与磷酸奥塞米韦 (oseltamivir phosphate) 的活性物质奥塞米韦羧酸、扎那米韦 (Zanamivir) 相比显示出同等以上的抑制作用。本品通过抑制NA切断子代病毒颗粒从受感染细胞表面游离的进程, 防止病毒向其他细胞扩散, 达到抑制病毒细胞增殖作用。
3.2 疗效药理试验结果
3.2.1 除了活着的人，它还抑制作用对流感病毒的na
本品对人A型及B型流感病毒的显示出抑制活性, 其IC
3.2.2 流感病毒小鼠的愈合效果
3.2.2. 1.流感病毒对大鼠的影响
人A型流感病毒感染小鼠致死模型中, 确认小鼠存活数量的增加与本品单次静脉给药呈用量依存关系, 其ED
3.2.2. 2.b流感病毒感染大鼠的愈合效果
人B型流感病毒感染小鼠致死模型中, 确认小鼠存活数量的增加与本品单次静脉给药呈用量依存关系, 其ED
3.2.2. 克氏原螯虾对材料中nd活性的恢复
单独的NA, 加入底物 (Munana) 1 h后显示100%的活性;而与帕拉米韦结合后的NA, 恢复其酶活性的速度迟缓, 加入底物4 h后显示的活性为单独时的10%以下, 即使是24 h后也停留在单独时的30%左右。表明帕拉米韦与NA结合后不易分离, 可能长时间抑制NA活性。
3.2.3 对a型、b型病毒的ec
帕拉米韦浓度依赖性减少病毒由感染细胞释放, 其对A型、B型临床分离病毒株的IC
帕拉米韦浓度依赖性抑制蚀斑形成, 其对A型、B型病毒的EC
对A型
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