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舒血宁注射液对肝功能损害的临床安全性研究 中药颗粒由于其良好的疗效而在临床上很受欢迎。然而，近年来，关于中医药处方安全性的报告越来越多，对澄清上市后的安全评价也越来越重视。根据《2012年国家药品不良反应监测年度报告》数据显示, 2012年中药注射剂不良反应报告10.30万例次, 较2011年同比增长58.20% 不按照说明书推荐用药剂量使用药品会给百姓造成伤害, 作为大部分药物体内代谢场所的肝脏最易受损。肝细胞受损后, 存在于肝细胞中的谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT) 与谷草转氨酶 (aspartate aminotransferase, AST) 大量释放, 血液中的ALT, AST水平会急剧升高, 因此血液中AST, AST水平的高低是反应肝功能是否受损的主要指标。舒血宁注射液是临床常用中药注射剂, 主要成份为银杏叶提取物, 具有扩张血管, 改善微循环的功效, 使用方法为“肌内注射, 一次2~4 m L, 一日1~2次, 静脉滴注, 每日20 m L。” 为了解舒血宁注射液不同用药剂量对肝功能的影响, 本研究选取全国20家三甲医院信息系统 (hospital information system, HIS) 数据库 1 材料和方法 1.1 数据来源 1.2 单次用药剂量 患者年龄在18~80岁。使用舒血宁注射液前后7 d有2次ALT与AST检测者, 若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。按照说明书推荐剂量, 以单次静脉用药剂量≤20 m L为按照说明书推荐剂量使用, 20m L作为未按照推荐剂量用药的判断标准。若1个患者住院期间有多次使用舒血宁注射液记录, 则选择用药剂量最大的记录。 1.3 小组 以单次用药剂量是否超过说明书推荐的20 m L为依据, 分为观察组 (超过说明书推荐剂量) 与对照组 (使用说明书推荐剂量) 。 1.4 结局指标 HIS数据库记录了大量患者住院信息及诊疗信息, 但是未直接记录患者发生不良反应情况 1.5 ps加权后的logistic回归、gbm倾向评分加权结合协变量调整的logistic回归分析 采用分层分析、经典Logistic回归、GBM倾向评分 (propensity score, PS) 加权后的Logistic回归、GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归;统计软件为SAS软件9.2版, R软件2.15版。 2 结果 2.1 alt和ast异常 将用药前后分别有2次ALT与AST检测的患者, 按照是否按说明书推荐剂量使用及是否发生异常变化情况进行分析, 见表1。表1显示, 观察组中共38例患者发生了ALT异常变化, 其中用药剂量为20~30 m L者35例, 40~50m L者为3例;56例患者发生了AST异常变化, 其中用药剂量20~30 m L者共53例, 40~50 m L者为3例。对以上患者ALT, AST变化率进行分析, 发现多数未按说明书推荐剂量使用舒血宁注射液患者ALT, AST变化率在20%~100%, ALT变化率超过1倍以上者占31.21%, AST变化率超过1倍以上者占28.57%。 2.2 年龄、性别分层偏倚案件临床观察组pb结果基 本研究为对来源于真实世界数据的回顾性分析, 由于数据采集前未进行前瞻性设计, 数据中可能存在的混杂因素 (confounding factor) 会使研究结果发生偏移。混杂因素是指由于1个或多个外界因素存在, 会掩盖或夸大暴露因素和结局事件联系, 从而部分或全部地歪曲了两者间的真实联系。这种外界因素被称为混杂因素, 所导致的偏倚则称为混杂偏倚 通过表2~3可以看出, 观察组与对照组ALT检测患者年龄、性别比例分布不均衡, CMH卡方检验P均小于0.05, 提示分别以年龄、性别作为分层因素时, 超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与ALT异常变化有显著性影响, AST检测患者年龄、性别分层经CMH卡方检验后P均大于0.05, 未发现超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与AST异常变化有显著性联系。曹建华等 表4显示, 以入院病情作为分层条件, 观察组与对照组中ALT检测患者入院病情比例分布不均衡, CMH卡方检验P为0.010 9, 提示以入院病情作为分层因素时, 超过说明书推荐剂量使用舒血宁注射液与ALT异常变化有显著性影响, 对AST无显著影响。 2.3 协同用药的倾向评分效果 以上分析为仅对1个混杂因素进行控制条件下探讨舒血宁注射液用药剂量对ALT, AST的影响, 但在HIS数据库中, 对结局指标可能有影响的因素共有71个, 具体包括性别、年龄 (18岁以下, 19~45岁, 46~65岁, 66~80岁, 81岁以上) 、费用