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格列美脲的合成 论文题目: 格列美脲的合成 课程名称: 药物合成反应 学 院: 轻工化工学院 专业班级: 制药工程10(3)班 学 号: 3110001817 姓 名: 陈秀 任课教师: 刘 艳 格列美脲的合成 10级制药三班 陈秀 3110001817 格列美脲格列美脲由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公 司开发，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的?型糖尿病， 它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕. 由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具 有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性 衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少(2,4 mg/d)、副作用小 等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药.它是新一代磺酰脲 类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄 糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。具有高效、长效、副作用小等 优点，在这里探讨格列美脲的合成路线及机理。 格列美脲: 中文别名:1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰 胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲;格力美脲;贺 普丁;格列美吡拉;反式-3-乙基-2,5-二氢-4-甲基-N-[2-[4- [[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧-1H- 吡咯-1-羧酰胺;格列吡咯;亚莫利 英文名称:Glimepiride 英文别名:1h-pyrrole-1-carboxamide,2,5-dihydro-3-ethyl-4-methyl-n-(2-(4-(((((4-methylcyc; glimepirid; hoe490; trans-lohexyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)phenyl)ethyl)-2-oxo; 1-[[p-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea; amary; AMARYL; Glimpiride; 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[(4- methylcyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide 分子式:CH4NOS 24345 分子结构式: 分子量:490.6 格列美脲的药理: 通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。 合成路线: 反应机理: ?:以(CH)SO为原料，在PEG-400和无水KCO存在下进行252423 固液相反应，制得2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(?) ?:(?)中的羰基与NaCN/NaHSO反应得到2-乙基-3-羟基-3-3 氰基丁酸乙酯(?) ?:在较高的压力下，(?)在Raney-Ni/H/AcO系统中被还22 原，其原因是AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活。制得3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(?)。 ?:(?)与无水碳酸钠和去离子水共同回流，水解结束后用热 苯合并苯层，再用无水NaSO干燥，除掉苯后得到3-乙基-4-甲基-24 3-吡咯啉-2-酮(?)。 ?:以三光气为原料和β-苯乙胺反应制得β-苯乙基异氰酸酯(?)。 ?:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(?)与β-苯乙基异氰酸酯(?)发生缩合反应，在石油醚中析出3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(?)。 ?:3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(?)与氯磺酸反应，磺化得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯(?)，将(?)与弄氨水混合，氨解得到苯磺酰胺(?)。 ?:苯磺酰胺(?)与氯甲酸乙酯及适量丙酮在催化剂TEBA/PEG-400的催化下，得到中间体(?)。 ?:中间体(?)与反式-4-甲基环己胺反应，得格列美脲。 参考文献 1. 张磊 吴海虹