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2018年度基础医学研究奖 1946年，阿尔伯特兰克及其妻子玛wudge共同获得了兰克奖。拉斯克奖在基础研究、临床研究、特殊成就和公共服务领域这四个领域颁发, 迄今已成为美国最具声望的生物医学研究奖项, 在医学界素有“诺贝尔奖风向标”之称。2018年9月11日, 经过由世界各国杰出科学家组成的评审委员会评选, 拉斯克基金会授予洛克菲勒大学的戴维·阿利斯 (图1) 和加州大学洛杉矶分校的迈克尔·格伦斯坦 (图2) 基础医学研究奖;授予耶鲁大学的琼·斯特恩兹 (图3) 医学特殊成就奖。 1 阿利斯对组蛋白的作用 在发现和阐明基因表达过程中组蛋白化学修饰的机制研究中, 格伦斯坦和阿利斯分别作出了杰出的贡献。格伦斯坦通过对酵母 (S cerevisiae) 进行遗传研究, 证实了组蛋白对细胞基因表达活化有显著影响, 并进一步为解析组蛋白中特定氨基酸在这一过程中发挥的作用奠定了关键的基础;阿利斯发现了组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferase, HAT) , 亦称组蛋白乙酰化酶。这是一种能将乙酰基团与组蛋白中的赖氨酸残基连接在一起的活性蛋白质, 继而又证明了组蛋白乙酰化酶的作用可表现为基因表达的协同激活剂。阿利斯和格伦斯坦的发现揭开了一种隐藏的基因控制层, 使得此前生物化学研究中长期存在的困惑开始在真核生物的表观遗传水平逐步得到明确的解释。 1.1 阿利斯的实验研究 格伦斯坦于1970年来到加州大学洛杉矶分校工作。通过4年对海胆 (Echinoidea) 组蛋白基因在不同发育阶段表达能力的研究, 他对组蛋白在基因调控中的作用产生了极大的兴趣。在此过程中, 对于怎样回答“为何在真核生物中存在多种组蛋白变异体或亚型”以及“它们的表达是如何进行调控的”等一些基本问题, 需要综合使用遗传和生物化学研究方法, 而其中的关键之一是减少组蛋白编码基因的数量。海胆胚胎中的每个核心组蛋白约有400个基因拷贝负责编码;而酵母细胞的核心组蛋白 (H2A、H2B、H3和H4) 仅有两个基因拷贝, 需要分析的变异体种类大为减少。于是格伦斯坦开始转换酵母为研究对象。他与博士生约翰·沃利斯 (John Wallis) 和玛丽·里科斯基 (Mary Rykowski) 一起研究发现, 酵母组蛋白H2B的两个亚型相当于彼此的序列变异体。因此, 即使H2B基因缩减为唯一拷贝, 酵母仍然可以顺利生长。他们用单组蛋白基因构建酵母菌株, 作为反向组蛋白遗传学的实验模型, 最终获得了成功。 阿利斯被誉为现代表观遗传学奠基人之一。他在20世纪70年代末开始专注于组蛋白与染色质的生物学研究, 他利用一种单细胞纤毛原生动物———四膜虫 (Tetrahymena) 为实验模型。四膜虫的滋养细胞中含有两套功能不同的基因组:转录活化的体细胞大核和生殖小核。阿利斯希望从四膜虫中提取并纯化组蛋白乙酰转移酶, 他推测这种酶在大核中含量丰富。但由于酵母组蛋白H4的末端序列并不是生长必需的 1.2 转录调节因子 生物学家在20世纪70年代并不了解组蛋白在基因表达中的重要性, 认为这些蛋白质更像是一种惰性分子, 其功能是参与DNA的结合并形成核小体结构。直到1980年, 多数科学家还普遍认为真核基因表达与原核细菌基因的情况所差无几, 主要受到转录调节因子的影响, 与组蛋白化学修饰关系不大。1975年, 格伦斯坦开创了在酵母中针对组蛋白的差异进行基因表达分析的先河, 首次明确提出组蛋白是真核细胞基因转录活化的重要调节因子, 并且于1988年进一步提出组蛋白及其修饰物本身就是某些转录调节蛋白的直接作用靶点 1995年, 阿利斯在发表于PNAS的文章中报道了在四膜虫中鉴定出一个具有乙酰转移酶活性的蛋白亚基p55 两位科学家的研究将组蛋白修饰与基因调控紧密联系起来, 发现并证明基因表达过程中组蛋白乙酰化发挥着重要的作用, 他们还明确指出组蛋白和染色质结构的变化所调控的是基因的转录活性而不影响DNA序列本身。在此基础上, 越来越多的医学研究证实许多发育疾病源于组蛋白的错误修饰, 因此组蛋白修饰位点也逐渐成为当今疾病治疗和药物设计的重要靶点之一。 1.3 “组蛋白修饰”的研究和展望 格伦斯坦以酵母为研究对象, 除了发现组蛋白的乙酰化修饰对基因的转录活性有重要影响, 还发现组蛋白的乙酰化在DNA复制、修复和异染色质形成中都发挥着不可忽视的作用。组蛋白上特定赖氨酸的乙酰化可成为许多调控因子的结合位点;而组蛋白的去乙酰化不仅具有转录抑制作用, 也有可能是某些基因激活所必需的 阿利斯还多年专注于研究组蛋白修饰是如何传递染色质信号的。他们通过分析组蛋白乙酰转移酶调节转录的共激活因子, 发现了组蛋白乙酰化与基因特异性转录激活之间的联系;将组蛋白磷酸化事件与有丝分裂过程相联系, 建立了组蛋白磷酸化和