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2s,4e-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯的合成 1 阿利克仑的合成路线 丽斯基伦是诺华公司开发的第二代肾素血管紧张素（ras）-它是由肾脏素引起的。 阿利克仑合成路线 异戊酸乙酯与 (E) -1, 3-二氯丙烯在LDA存在下发生亲核取代反应得到 (±) - (4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 再经猪肝酯酶催化动力学拆分制备出 (2S, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 同时还得到 (2R, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸, 反应式如下。 2 实验部分 2.1 -4e-5-氯-2-异甲基丙基-4-戊烯酸缩合反应 仪器:AC-P 300核磁共振波谱仪 (瑞士布鲁克公司) 、HP-5890A气相色谱仪 (美国安捷伦科技有限公司) 、341MC数字旋光仪 (美国珀金埃尔默股份有限公司) 。 试剂: (E) -1, 3-二氯丙烯、二异丙基胺、丁基锂 (1.71 N正己烷溶液) 、N, N-二甲基丙烯基脲 (DMPU) (以上试剂均为AR) ;猪肝酯酶 (PLE, Sigma-Aldrich) 。 2.2 (±) - (4E) -5-氯-2-异乙酯丙基-4-戊烯酸的制备 向反应器中加入2.40 g (23.8 mmol) 二异丙基胺、40 mL干燥的四氢呋喃 (THF) , 然后在-20℃条件下滴加12.6 mL正丁基锂 (1.71 N in hexane, 21.6 mmol) , 滴加完毕后反应15 min。将反应体系降温至-70℃后, 加入2.60 g (20.0 mmol) 异戊酸乙酯的5 mL THF溶液, 控制温度为-78℃反应2h, 依次加入2.40 g (21.6 mmol) (E) -1, 3-二氯丙烯、3.59 g (28.0 mmol) N, N-二甲基丙烯基脲 (DMPU) 。-78℃条件下继续反应1 h, 然后缓慢升至室温继续反应15 h。用冰水浴控制温度在0~10℃, 加入10 m L饱和的氯化铵溶液淬灭反应, 并用二氯甲烷 (2×30 mL) 萃取, 合并有机相, 依次用1 mol/L盐酸溶液、饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥后真空脱溶。残留液经减压蒸馏得到3.27 g无色液体 (±) - (4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 收率79.9%, b.p.72~74℃/0.2×10 2.3 酶解-ph稳定性法 将10 g (48.9 mmol) (±) - (4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯溶解到4 mL丙醇中, 并将其加入到100 mL pH=7.0的磷酸盐缓冲液中 (磷酸氢钾-磷酸二氢钠) 。将反应体系升温至40℃, 用1 mol/L氢氧化钠溶液 (6 mL) 和0.5 mL猪肝酯酶 (PLE, 购于Sigma公司) 调节pH=8.0。控制温度于40℃, 缓慢加入1 mol/L氢氧化钠溶液 (25.5 mL) 使反应体系p H维持在8.0。完毕后加入100 mL乙酸乙酯, 分液, 用乙酸乙酯 (2×50 mL) 萃取水相, 合并有机相并用5%碳酸钠溶液 (3×50 mL) 洗涤, 经无水硫酸钠干燥后真空脱溶, 残留液经减压蒸馏得4.53 g无色液体 (2S, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 收率90.6%, e.e 85.0%, b.p72~74℃/1.5 mm Hg, n 冰水浴条件下, 将上述分液后的水相及洗涤液合并, 用4 mol/L盐酸溶液调节p H=1~2, 用二氯甲烷 (3×50 m L) 萃取, 合并有机相并依次用水、饱和食盐水洗涤, 经无水硫酸钠干燥后真空脱溶得黄色液体 (2R, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸3.8 g, 收率88.0%。 3 阿利克仑重要中间体2s,4e,5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯的合成 以异戊酸乙酯为原料, 与 (E) -1, 3-二氯丙烯发生亲核取代反应制备 (±) - (4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 经猪肝酯酶催化作用下的动力学拆分高对映选择性 (85.0%e.e) 的得到阿利克仑重要中间体 (2S, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯, 该方法利用环境友好的猪肝酯酶进行动力学拆分, 克服了化学合成所造成的环境污染, 利用环境友好的猪肝酯酶进行动力学拆分, 经济而且环保。该方法在各步反应中反应条件温和, 操作简便, 产品总收率高, 光学纯度好, 具有工业化应用前景。 (±) - (4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯及 (2S, 4E) -5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸乙酯高效气相色谱对照图, 如图1。