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提高贝诺酯收率的实验研究 苯妥英钠也被称为抗炎痛、苯鲁酯和解热安。该化学被称为2-羟色胺--44-羟色胺。这是一种新型的解热、镇痛、抗炎药，通过阿司匹林和血卟啉的化学法获得。本品临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。目前贝诺酯的合成路线大多是以乙酰水杨酸和扑热息痛作为原料, 工业生产中比较廉价的起始原料有乙酰水杨酸, 乙酰水杨酸酰氯, 含水杨酸的酯, 分别经过酯化或酰化得到扑炎痛。实验室教学中常采用以乙酰水杨酸和扑热息痛作为原料的路线合成贝诺酯。结合相关文献, 本文对该合成工艺进行优化, 提高产物收率, 以期望为贝诺酯的合成提供理论依据。 1 科学仪器公司 JJ-1磁力电动搅拌机;HH-1型恒温水浴锅 (南通沪南科学仪器有限公司) ;SHZ-D (Ⅲ) 真空泵 (巩义市予华仪器有限责任公司) 等。5%氢氧化钠溶液、95%乙醇、沸石、氯化亚砜、吡啶、阿司匹林、对乙酰氨基酚、活性炭等。 2 实验部分 2.1 反应原理 2.2 吡啶三颈瓶的制备 精密称取阿司匹林9g和精密量取氯化亚砜7m L, 将其加入装有回流冷凝器 (上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入5%氢氧化钠溶液吸收) 、温度计的150m L三颈瓶中, 并加入少量沸石, 滴入吡啶1滴 (催化剂) , 置水浴上缓缓加热, 约在50min内升至75℃, 维持70~75℃, 用电动搅拌器搅拌至无气体逸出 (约需2~3h) 。反应完毕后改成减压蒸馏装置, 用水泵减压。减压蒸出过量的氯化亚砜, 冷却, 得乙酰水杨酰氯, 加入无水丙酮6m L, 混匀, 密闭备用。 2.3 乙酰水杨酰氯丙酮的合成 精密称取对乙酰氨基酚8.6g和精密量取水50m L, 加入装有搅拌棒及温度计的150m L三颈瓶中, 冰水浴冷至10℃左右, 在电动搅拌器的搅拌下滴加氢氧化钠溶液 (氢氧化钠3.3g加水至18m L配成, 用滴管滴加) 。滴加完毕后, 在8~12℃强烈搅拌下, 加入0.5g相转移催化剂PEG1000, 慢慢滴加在2.1实验条件下制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液 (在20min左右滴完) 。滴加完毕, 调至p H为9~10, 控制温度在20~25℃继续搅拌反应1.5~2h, 抽滤, 水洗至中性, 烘干, 得粗品, 产品收率为79.69%。 2.4 活性炭脱色、抽滤、压干 取粗品置于装有球形冷凝器的100m L圆底瓶中, 加入8倍量 (w/v) 95%乙醇, 在水浴上加热溶解。稍冷, 加活性炭脱色 (活性炭用量视粗品颜色而定) , 加热回流30min, 趁热抽滤 (布式漏斗、抽滤瓶应预热) 。将滤液趁热转移至烧杯中, 自然冷却, 待结晶完全析出后, 抽滤, 压干;再用少量乙醇洗涤两次, 干燥, 得精品, 产品收率为66.82%。 3 结果与讨论 3.1 结果 在上述实验条件下, 得到贝诺酯粗品13.5g, 收率为79.69%;精制后贝诺酯11.32g, 收率为66.82%。 3.2 提高了教学效果 (1) 实验中, 通过选用氯化亚砜作为氯化剂, 吡啶为催化剂, 以及成酯时加入相转移催化剂PEG1000, 最终使产品收率达到66.82%, 并且操作简单, 显著地缩短了反应时间, 且对原有实验合成路线改动不大, 因此提高了实验教学效果, 也可以调动起学生的积极性。 (2) 本实验是无水操作, 因此实验前应保证所仪器事先干燥, 酰化反应时所用的氯化亚砜易分解放出二氧化硫和氯化氢气体, 具有强烈的刺激性和腐蚀性, 应用碱液吸收。 4 相转移催化剂的选择 贝诺酯的合成是我校药物化学实验内容之一, 由于实验条件和时间有限, 本实验仅对催化剂, 氯化剂和相转移催化剂这三个影响因素进行了讨论, 实验采用吡啶作为催化剂, 氯化亚砜作为氯化试剂, PEG1000作为相转移催化剂, 最终贝诺酯收率为66.82%, 收率较高, 可以满足实验教学的要求。根据相关文献, 贝诺酯合成影响因素还有氢氧化钠的浓度、反应时间、反应温度等。沈广志