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我国低分子肝素国家标准的修订 素素是一种广泛使用的抗凝剂，属于高度硫酸的糖胺聚糖。2008年以来, 国内外对肝素类产品的质量及质量标准问题十分关注, 欧洲和美国药典几次修订了肝素钠的药典标准, 《中国药典》2010年版也对肝素标准进行了大幅提高。2009年和2010年连续2年的全国药品评价性抽验结果表明, 目前我国市场上的肝素钠注射液质量是可靠的。低分子肝素(low-molecular-weight heparin, LM-WH) 是由肝素分级或降解得到具有较低相对分子质量的组分或片段, 其抗血栓作用优于肝素, 生物利用度高、出血倾向小, 是肝素的第二代产品。2011年LMWH注射剂评价性抽验暴露出我国LMWH产品质量及质量标准都存在一些问题, 多批产品相对分子质量与活性不合格, 质量标准与国外原研厂家的差距较大。抗凝药市场销售额逐年上升, 国内有多家企业同时进行新药申报, 市场竞争激烈, 对产品质量要求高。LMWH已于2012年进入我国基本药物目录, 是《中国药典》2015年版备选品种, 质量标准提高工作迫在眉睫。 根据国家药典委员会国药典综发210号文的要求, 由中国食品药品检定研究院承担LMWH的标准提高工作。首先全面梳理了LMWH国内外产品及标准情况。由于生产工艺不同, 每种LMWH的相对分子质量与相对分子质量分布、糖链末端结构、糖链上取代基的数目和位置、抗凝活性有所不同, 所以LMWH是一类产品, 而不是一个产品。目前国外上市的LMWH产品有几十种, 我国进口的有5种 (达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙、帕肝素钠、瑞肝素钠) 。从1998年到2014年5月, 我国共批准了15个厂家的15个原料生产文号, 18个厂家的48个注射剂生产文号。由于LM-WH是多糖链混合物, 结构具有不均一性, 所以LMWH属于生物仿制药 (biosimilar) 。 《英国药典》 (British Pharmacopoeia, BP) 是最早收载LMWH的药典, 从1993年版的1994年增补本开始收载, BP2013年版收载了LMWH总则和5种生产工艺的LM-WH各论 (达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙、帕肝素钠、汀肝素钠) , 总则是对LMWH产品的最低要求, 比如重均相对分子质量在8 000以下, 小于8 000的级分不少于60%, 抗FⅩa与抗FⅡa活性比不小于1.5等, 各论中对不同工艺产品的结构、相对分子质量、活性、杂质有更严格的要求, 不同种类的LMWH应在满足总论要求的基础上, 符合各论项下的规定。除5种工艺的LMWH原料标准外, BP2013年版还收载了达肝素钠注射液、依诺肝素钠注射液、汀肝素钠注射液。《欧洲药典》8.0版 (European Pharmacopoeia, EP)收载BP的原料药标准。《美国药典》 (the United States Pharmacopeia, USP) 从2008年第31版 (USP31/NF26) 第二增补本开始收载依诺肝素钠及其注射液, 最新版为2014年的第37版 (USP37/NF32), 《日本药典》 (Japanese Phamacopeia, JP) 从2006年第15版 (JPⅩⅤ) 开始收载帕肝素钠, 最新版为2011年的第16版 (JPⅩⅥ)。我国LMWH产品执行的标准主要是2005年新药试行标准转正时建立的国家标准[WS1- (X-149) -2005Z等]及2005年以后审批的企业注册标准。 我国的LMWH产品基本达到了BP对LMWH的最低要求, 但由于没有按生产工艺对LMWH进行分类管理, 国内标准与国外药典和原研厂家的标准比较, 在结构表征、相对分子质量与相对分子质量分布、抗FⅩa与抗FⅡa活性、杂质检查等方面项目设置不全面, 限度较宽。向国内LMWH生产厂家及进口原研厂家征集了样品与资料, 共收到11个厂家的27批原料药, 13个厂家的49批注射剂, 未生产的企业提供了技术资料。根据企业申报资料, 国产LMWH生产工艺主要有3种:由亚硝酸降解得到的达肝素钠、由亚硝酸降解后选择性去除大部分相对分子质量小于2 000的糖链而获得的那屈肝素钙、对肝素苄基酯衍生物进行碱解聚而获得的依诺肝素钠。在原有国家标准的基础上, 针对不同工艺LM-WH的特点, 分别制订质量标准, 增加对末端结构的确证、增加工艺杂质及降解杂质检查项、更严格的控制相对分子质量与相对分子质量分布、抗FⅩa与抗FⅡa活性比等项目限度, 全面完善和修订我国低分子肝素国家标准, 共拟定了8个标准, 包括达肝素钠、达肝素钠注射液、注射用达肝素钠、那屈肝素钠、那屈肝素钠注射液、注射用那屈肝素钙、依诺肝素钠、依诺肝素钠注射液, 标准草案将在国家药典委员会网站上进行公示, 笔者仅介绍标准研究工作中重要项目的起